Wieloośrodkowe kontrolowane badania kliniczne w zespole Alporta — studium wykonalności

Konkretne cele tego wieloośrodkowego badania są dwojakie. Pierwszym celem jest wykazanie, że populacje zespołu Alporta (AS) dostępne dla nas za pośrednictwem naszych rejestrów i sieci klinicznych obejmują wystarczającą liczbę osób dotkniętych chorobą we wczesnych stadiach nefropatii AS, aby osiągnąć określone cele rekrutacyjne. Zidentyfikowane w ten sposób populacje kliniczne będą stanowić podstawę przyszłej propozycji RO1 dotyczącej finansowania badania klinicznego. Drugim celem jest zbadanie wydalania uromoduliny z moczem i jego związku z wydalaniem albumin z moczem we wczesnym AS, aby ocenić przydatność uromoduliny w moczu jako markera uszkodzenia kanalików nerkowych w AS

Cel szczegółowy nr 1:

Pięć regionalnych centrów rekrutacyjnych w Stanach Zjednoczonych, Kanadzie, Chinach, Francji i Niemczech będzie przesłuchiwać istniejące rejestry i bazy danych AS oraz monitorować narastanie nowych przypadków AS w okresie 18 miesięcy, w celu ilościowego określenia pacjentów w czterech kategoriach chorób:

• Prawidłowe wydalanie albumin (stosunek albumin do kreatyniny [ACR] < 30 mg/g), przy braku leczenia
• Mikroalbuminuria (ACR > 30 mg/g, stosunek białka do kreatyniny [Prot/Cr] < 0,2 mg/mg), przy braku leczenia
• Jawny białkomocz (Prot/Cr > 0,2 mg/mg), przy braku leczenia
• jawny białkomocz (Prot/Cr > 0,2 mg/mg) pomimo leczenia inhibitorem konwertazy angiotensyny

Centra regionalne *

• Stany Zjednoczone: Alport Syndrome Treatments and Outcomes Registry (ASTOR), wspólny wysiłek University of Minnesota i University of Utah
• Kanada: University of Toronto i The Hospital for Sick Children
• Chiny: Pierwszy Szpital Uniwersytecki w Pekinie
• Francja: Centre de Référence des Maladies Rénales Héréditaires de l'Enfant et d l'Adulte (MARHEA), z siedzibą w Clinique Maurice Lamy Hopital Necker-Enfants Malades, Paryż
• Niemcy: European Alport Registry, zlokalizowany na Uniwersytecie w Getyndze

Konkretny cel nr 2

Stany Zjednoczone (tylko): Posiadamy repozytorium 410 zamrożonych próbek moczu od mężczyzn z AS z prawidłowym wydalaniem albumin, mikroalbuminurią (MA) lub białkomoczem, w tym 46 mężczyzn z 2 lub więcej seryjnymi próbkami. Do pomiaru stężenia uromoduliny użyjemy przechowywanych próbek moczu. Aby określić, czy wydalanie uromoduliny z moczem zmniejsza się wraz z postępem AS, porównamy współczynniki uromoduliny do kreatyniny (UCR) w moczu w tych grupach. Zmierzymy również stosunek albuminy do uromoduliny w moczu (AUR) i przeanalizujemy, czy wzrost AUR poprzedza wzrost ACR. W każdej grupie będzie 20 pacjentów. Wyniki zostaną porównane za pomocą analizy chi-kwadrat.

Znaczenie

Chociaż zespół Alporta (ZZSK) jest główną genetyczną przyczyną schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) u dzieci i młodych dorosłych, nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających terapie mające na celu opóźnienie lub zatrzymanie postępu nefropatii ZZSK.

ZA dotyczy około 2% dzieci z przewlekłą chorobą nerek, dzieci poddawanych dializie i pediatrycznych biorców przeszczepu nerki w Stanach Zjednoczonych. ZA powstaje w wyniku mutacji w genach kodujących sieć kolagenu α3α4α5 typu IV błon podstawnych kłębuszków, ślimaka i oka. Około 80% rodzin AS ma chorobę sprzężoną z chromosomem X (XLAS) z powodu mutacji w genie COL4A5, który koduje łańcuch α5 kolagenu typu IV. Mężczyźni XLAS postępują nieubłaganie do ESRD, z ryzykiem ESRD wynoszącym 50% w wieku 25 lat, 90% w wieku 40 lat i prawie 100% w wieku 60 lat. Wiek w ESRD jest silnie skorelowany z genotypem. Ryzyko ESRD w wieku 30 lat wynosi 90% dla delecji i mutacji nonsensownych, 70% dla mutacji splicingowych i 50% dla mutacji zmiany sensu. Kobiety z XLAS wykazują mniejsze, ale znaczące ryzyko ESRD: 12% w wieku 45 lat, 30% w wieku 60 lat i 40% w wieku 80 lat.

Podczas gdy przeszczep nerki w AS daje doskonałe wyniki, terapie zdolne do opóźnienia ESRD poprawiłyby jakość życia pacjentów i rodzin dotkniętych chorobą oraz prawdopodobnie obniżyłyby koszty opieki. Kilka terapii poprawia wyniki w modelach zwierzęcych AS, w tym hamowanie enzymu konwertującego angiotensynę (ACEi, blokada receptora AT1 (ARB), hamowanie TGF-β1, metaloproteinazy macierzy, wazopeptydaza A (11) lub reduktaza HMG-CoA; receptor chemokinowy 1 blokada, BMP-7, komórki macierzyste i napromienianie. U myszy ARAS rozpoczęcie terapii ACEi przed wystąpieniem białkomoczu powodowało stłumienie białkomoczu i azotemii oraz dwukrotnie wydłużało czas przeżycia; mniejsza, ale nadal znacząca poprawa wyników nastąpiła, gdy ACEi rozpoczęto po wystąpieniu białkomoczu. Terapia ACEi rozpoczęta przed wystąpieniem białkomoczu wydłużyła przeżycie u psów z XLAS.

Pomimo całkowitego braku kontrolowanych badań wykazujących, że ACEi/ARB zmienia przebieg nefropatii AS u ludzi, wielu pacjentów z ZA otrzymuje leczenie empiryczne ACEi/ARB. W odpowiedzi na ankietę przeprowadzoną przez Pediatric Nephrology listserv w 2007 roku, 97% ze 107 nefrologów dziecięcych zgłosiło, że leczy empirycznie dzieci z ZA w celu zachowania funkcji nerek. 70% rozpoczyna leczenie, prawie zawsze ACEi lub ARB, gdy u pacjenta rozwinie się jawny białkomocz. Tak więc większość nefrologów dziecięcych leczy dzieci z ZA środkami, które nie wpływają na naturalny przebieg choroby u ludzi. Jednak rozpoczęcie leczenia jest zwykle opóźniane do czasu rozwinięcia się białkomoczu, poza punkt, w którym zaobserwowano maksymalne korzyści w modelach zwierzęcych. Wyniki ankiety sugerują, że kontrolowane placebo badanie interwencji, takiej jak ACEi, u dzieci z AS z prawidłowym wydalaniem albumin lub mikroalbuminurią nie kolidowałoby ze standardową praktyką nefrologiczną u dzieci.

Przejściowe zmniejszenie białkomoczu przez terapię ACEi wykazano w jednym małym, niekontrolowanym badaniu pacjentów z ZA oraz we francuskich i chińskich populacjach AS, jak opisano w badaniach wstępnych. Inne małe, niekontrolowane badanie sugerowało, że ACEi w połączeniu z antagonizmem aldosteronu ma większy wpływ hamujący na białkomocz u pacjentów z AS niż sam ACEi. Europejski Rejestr Alport prowadzi bieżącą analizę samców AS leczonych ACEi w porównaniu z nieleczonymi historycznymi kontrolami; wstępne dane z tego badania sugerują korzystny wpływ na czas wystąpienia ESRD.

Wyzwaniem dzisiejszego AS jest przetestowanie terapii, które okazały się obiecujące w badaniach na zwierzętach, oraz porównanie ich pod względem skuteczności, działań niepożądanych i kosztów. Ponieważ terapia ACEi była skuteczna w badaniach na zwierzętach, jest stosunkowo bezpieczna i niedroga oraz jest już stosowana empirycznie, potrzebne są kontrolowane próby w celu sprawdzenia skuteczności ACEi i optymalnego czasu terapii. Próby terapii ZA napotykają kilka przeszkód. ZA jest stosunkowo rzadką chorobą, więc włączenie wystarczającej liczby pacjentów do ważnych badań klinicznych będzie wymagało intensywnych wysiłków w celu identyfikacji i rekrutacji potencjalnych uczestników, w tym wieloośrodkowej współpracy międzynarodowej. Ponieważ nefropatia AS postępuje do ESRD przez dziesięciolecia, badania oparte na punktach końcowych, takich jak tempo spadku GFR lub wiek wystąpienia ESRD, będą trudne do sfinansowania i utrzymania. Wydaje się, że rodzice dzieci z ZA wykazują stosunkowo niewielki entuzjazm dla badań klinicznych obejmujących seryjne biopsje nerki. Potrzebne są badania biomarkerów postępu choroby, które mogłyby służyć jako punkty końcowe badań klinicznych. Badania kliniczne w ZA powinny być zaprojektowane w taki sposób, aby zminimalizować zakłócający wpływ genotypu na wyniki.

Opis roli i obowiązków centralnego biura University of Minnesota

Personel centralnego biura University of Minnesota PI oraz Alport Syndrome Treatments and Outcomes Registry (ASTOR) zaprojektują, wdrożą i będą monitorować protokoły, w tym monitorowanie bezpieczeństwa danych, udostępnianie danych i rozpowszechnianie informacji. Centrala będzie przechowywać i zarządzać wszystkimi danymi wygenerowanymi przez badanie wieloośrodkowe. ASTOR ustanowił system zarządzania danymi oparty na Oracle i jest właścicielem oprogramowania potrzebnego do rozbudowy i tłumaczenia istniejącego systemu, aby umożliwić dokładny transfer danych klinicznych z uczestniczących ośrodków w celu przechowywania, wyszukiwania i analizy statystycznej. ASTOR posiada istniejącą publiczną witrynę internetową, która zostanie udoskonalona w celu dostarczania informacji dotyczących badań w poszczególnych językach (chiński, francuski, niemiecki i hiszpański) związanych z celami badań wieloośrodkowych, strukturą organizacyjną oraz protokołami i procedurami prób. ASTOR stworzy i będzie zarządzać wszystkimi odpowiednimi elektronicznymi formularzami gromadzenia danych i systemami przechowywania baz danych. Do obowiązków personelu ASTOR należy rozwój bazy danych, zarządzanie nią, kontrola jakości i bezpieczne przesyłanie zdezidentyfikowanych danych podmiotu. ASTOR stworzy ogólny skrypt telefoniczny, a dane uzyskane podczas rozmowy telefonicznej zostaną zapisane na formularzu transkrypcji i wprowadzone do systemu zarządzania bazą danych. Skrypty zostaną odpowiednio przetłumaczone.