Alport Syndrome-A 타당성 조사의 다기관 통제 임상 시험

이 다중 사이트 연구의 구체적인 목표는 두 가지입니다. 첫 번째 목표는 등록 및 임상 네트워크를 통해 사용할 수 있는 알포트 증후군(AS) 인구에 AS 신병증의 초기 단계에서 특정 모집 목표에 도달할 수 있는 충분한 수의 영향을 받는 피험자가 포함되어 있음을 입증하는 것입니다. 이렇게 확인된 임상 모집단은 임상 시험 자금 조달을 위한 향후 RO1 제안의 기초를 형성할 것입니다. 두 번째 목표는 요로 모듈린 배설과 초기 AS에서 요로 알부민 배설과의 관계를 조사하여 AS에서 신세뇨관 손상의 지표로서 요로 모둘린의 유용성을 평가하는 것입니다.

특정 목표 #1:

미국, 캐나다, 중국, 프랑스 및 독일의 5개 지역 모집 센터는 4가지 질병 범주에서 피험자를 정량화하기 위해 기존 AS 레지스트리 및 데이터베이스를 조사하고 18개월 동안 새로운 AS 사례의 발생을 모니터링합니다.

• 정상 알부민 배설(알부민/크레아티닌 비율[ACR] < 30 mg/g), 무치료
• 미세알부민뇨(ACR > 30 mg/g, 단백질/크레아티닌 비율[Prot/Cr] < 0.2 mg/mg), 치료 없음
• 명백한 단백뇨(Prot/Cr > 0.2 mg/mg), 치료 없음
• 안지오텐신 전환 효소 억제제 치료에도 불구하고 명백한 단백뇨(Prot/Cr > 0.2 mg/mg)

지역 센터 *

• 미국: Alport Syndrome Treatments and Outcomes Registry(ASTOR), University of Minnesota와 University of Utah의 공동 노력
• 캐나다: 토론토 대학과 아픈 아이들을 위한 병원
• 중국: 북경대학교 제1병원
• 프랑스: Center de Référence des Maladies Rénales Héréditaires de l'Enfant et d'Adulte(MARHEA), 파리의 Clinique Maurice Lamy 병원 Necker-Enfants Malades에 위치
• 독일: 괴팅겐 대학에 위치한 유럽 Alport Registry

특정 목표 #2

미국(만 해당): 2개 이상의 연속 샘플이 있는 46명의 남성을 포함하여 정상적인 알부민 배설, 미세알부민뇨(MA) 또는 단백뇨가 있는 AS 남성의 410개 냉동 소변 샘플 저장소가 있습니다. 저장된 소변 샘플을 사용하여 유로모듈린 농도를 측정합니다. AS가 진행됨에 따라 소변 유로모듈린 배설이 감소하는지 여부를 확인하기 위해 이 그룹에서 소변 유로모듈린 크레아티닌 비율(UCR)을 비교할 것입니다. 또한 소변 알부민:유로모듈린 비율(AUR)을 측정하고 AUR의 증가가 ACR의 증가에 선행하는지 여부를 분석합니다. 각 그룹에는 20명의 환자가 있을 것입니다. 결과는 카이 제곱 분석으로 비교됩니다.

중요성

알포트 증후군(AS)은 소아 및 젊은 성인의 말기 신장 질환(ESRD)의 주요 유전적 원인이지만, AS 신병증의 진행을 지연시키거나 중단시키기 위한 치료법을 테스트하기 위한 임상 시험은 수행되지 않았습니다.

AS는 미국에서 만성 신장 질환이 있는 어린이, 투석 중인 어린이, 소아 신장 이식 수용자의 약 2%를 차지합니다. AS는 사구체, 달팽이관 및 안구 기저막의 α3α4α5 유형 IV 콜라겐 네트워크를 암호화하는 유전자의 돌연변이에서 발생합니다. AS 가족의 약 80%가 IV형 콜라겐 α5 사슬을 암호화하는 COL4A5 유전자의 돌연변이로 인해 X-연관 질환(XLAS)을 앓고 있습니다. XLAS 남성은 ESRD로 진행되며 ESRD 위험은 25세까지 50%, 40세까지 90%, 60세까지 거의 100%입니다. ESRD의 나이는 유전자형과 강한 상관관계가 있습니다. 30세까지의 ESRD 위험은 결실 및 넌센스 돌연변이의 경우 90%, 스플라이싱 돌연변이의 경우 70%, 미스센스 돌연변이의 경우 50%입니다. XLAS 여성은 ESRD 위험이 낮지만 유의미합니다: 45세까지 12%, 60세까지 30%, 80세까지 40%.

AS에 대한 신장 이식은 우수한 결과를 나타내지만 ESRD를 지연시킬 수 있는 치료법은 영향을 받는 환자와 가족의 삶을 향상시키고 치료 비용을 줄일 가능성이 있습니다. 안지오텐신 전환 효소 억제(ACEi, AT1-수용체 차단(ARB), TGF-β1 억제, 매트릭스 금속단백분해효소, 바소펩티다아제 A(11) 또는 HMG-CoA 환원효소; 케모카인 수용체 1 봉쇄, BMP-7, 줄기 세포 및 방사선 조사. ARAS 마우스에서 단백뇨가 시작되기 전에 ACEi 요법을 시작하면 단백뇨와 질소혈증이 억제되고 생존 기간이 두 배로 늘어났습니다. 단백뇨 발병 후 ACEi를 시작했을 때 작지만 여전히 유의미한 결과 개선이 나타났습니다. 단백뇨가 발병하기 전에 시작된 ACEi 요법은 개의 XLAS에서 생존 기간을 연장시켰습니다.

ACEi/ARB가 인간 AS 신병증의 과정을 변경한다는 것을 입증하는 통제된 시험이 완전히 부족함에도 불구하고, 많은 AS 환자는 ACEi/ARB로 경험적 치료를 받습니다. 2007년 Pediatric Nephrology listserv를 통해 실시한 설문조사에서 107명의 소아 신장병 전문의 중 97%가 신기능을 보존하기 위해 AS를 가진 어린이를 경험적으로 치료한다고 보고했습니다. 환자의 70%는 일단 환자가 명백한 단백뇨를 나타내면 거의 항상 ACEi 또는 ARB로 치료를 시작합니다. 따라서, 대부분의 소아 신장병 전문의는 인간에서 질병의 자연사를 변경하는 것으로 나타나지 않은 약제로 AS를 가진 어린이를 치료하고 있습니다. 그러나 치료의 시작은 일반적으로 동물 모델에서 최대 효과가 관찰된 시점을 지나 단백뇨가 발생할 때까지 지연됩니다. 설문 조사 결과는 정상 알부민 배설 또는 미세알부민뇨증이 있는 AS 소아에 대한 ACEi와 같은 개입의 위약 대조 시험이 표준 소아 신장학 진료와 충돌하지 않을 것임을 시사합니다.

ACEi 요법에 의한 단백뇨의 일시적인 감소는 AS 환자에 대한 소규모의 통제되지 않은 연구와 예비 연구에 설명된 프랑스 및 중국 AS 인구에서 나타났습니다. 또 다른 소규모의 통제되지 않은 연구는 알도스테론 길항 작용과 결합된 ACEi가 ACEi 단독보다 AS 환자의 단백뇨에 대한 억제 효과가 더 크다고 제안했습니다. European Alport Registry는 치료되지 않은 과거 대조군과 비교하여 ACEi로 치료된 AS 남성에 대한 지속적인 분석을 수행하고 있습니다. 이 연구의 예비 데이터는 ESRD의 시기에 유익한 효과를 시사합니다.

오늘날 AS의 과제는 동물 연구에서 유망한 치료법을 테스트하고 효능, 부작용 및 비용 측면에서 비교하는 것입니다. ACEi 요법은 동물 연구에서 효과가 있었고 상대적으로 안전하고 저렴하며 이미 경험적으로 사용되고 있기 때문에 ACEi의 효능과 최적의 치료 시기를 테스트하기 위한 대조 시험이 필요합니다. AS 요법의 시도는 몇 가지 장애물에 직면해 있습니다. AS는 상대적으로 드문 질병이므로 유효한 임상 시험을 위한 충분한 수의 피험자를 등록하려면 다중 사이트, 국제 협력을 포함하여 잠재적 참가자를 식별하고 모집하기 위한 적극적인 노력이 필요합니다. AS 신병증은 수십 년에 걸쳐 ESRD로 진행되기 때문에 GFR 감소율 또는 ESRD 발병 연령과 같은 종점에 기반한 시험은 자금을 지원하고 유지하기 어려울 것입니다. AS가 있는 아동의 부모는 일련의 신장 생검을 포함하는 임상 시험에 상대적으로 열의가 거의 없는 것으로 보입니다. 임상 시험 종점 역할을 할 수 있는 질병 진행의 바이오마커에 대한 연구가 필요합니다. AS에서의 임상 시험은 결과에 대한 유전자형의 교란 효과가 최소화되도록 설계되어야 합니다.

University of Minnesota Central Office 역할 및 책임에 대한 설명

미네소타 대학 PI와 ASTOR(Alport Syndrome Treatments and Outcomes Registry) 중앙 사무실 직원은 데이터 안전 모니터링, 데이터 공유 및 정보 전파 활동을 포함한 프로토콜을 설계, 구현 및 모니터링합니다. 중앙 사무실은 다중 사이트 연구에서 생성된 모든 데이터를 수용하고 관리합니다. ASTOR는 Oracle 기반 데이터 관리 시스템을 구축했으며 저장, 검색 및 통계 분석을 위해 참여 사이트에서 임상 데이터를 정확하게 전송할 수 있도록 기존 시스템을 확장 및 변환하는 데 필요한 소프트웨어를 소유하고 있습니다. ASTOR는 다중 사이트 연구 목표, 조직 구조 및 시험 프로토콜 및 절차와 관련된 특정 언어(중국어, 프랑스어, 독일어 및 스페인어) 연구 정보를 제공하도록 개선될 기존 공개 웹사이트를 보유하고 있습니다. ASTOR는 모든 관련 전자 데이터 수집 양식과 데이터베이스 저장 시스템을 만들고 관리합니다. ASTOR 직원의 책임에는 데이터베이스 개발, 관리, 품질 관리 및 식별되지 않은 주제 데이터의 안전한 전송이 포함됩니다. ASTOR는 일반 전화 스크립트를 작성하고 전화 대화 중에 얻은 데이터는 녹취록 양식에 기록되고 데이터베이스 관리 시스템에 입력됩니다. 스크립트는 적절하게 번역됩니다.