Sperimentazioni cliniche controllate multicentriche nella sindrome di Alport: uno studio di fattibilità

Gli obiettivi specifici di questo studio multisito sono duplici. Il primo obiettivo è dimostrare che le popolazioni della sindrome di Alport (AS) a nostra disposizione attraverso i nostri registri e reti cliniche includono un numero sufficiente di soggetti affetti nelle prime fasi della nefropatia AS per raggiungere specifici obiettivi di reclutamento. Le popolazioni cliniche così identificate costituiranno la base di una futura proposta RO1 per il finanziamento di una sperimentazione clinica. Il secondo obiettivo è esaminare l'escrezione urinaria di uromodulina e la sua relazione con l'escrezione urinaria di albumina nella SA precoce, per valutare l'utilità dell'uromodulina urinaria come marcatore di danno tubulare renale nella SA

Obiettivo specifico n. 1:

Cinque centri di reclutamento regionali negli Stati Uniti, Canada, Cina, Francia e Germania interrogheranno i registri e i database AS esistenti e monitoreranno l'accumulo di nuovi casi AS per un periodo di 18 mesi, al fine di quantificare i soggetti in quattro categorie di malattie:

• Normale escrezione di albumina (rapporto albumina/creatinina [ACR] < 30 mg/g), senza trattamento
• Microalbuminuria (ACR > 30 mg/g, rapporto proteine/creatinina [Prot/Cr] < 0,2 mg/mg), senza trattamento
• Proteinuria conclamata (Prot/Cr > 0,2 mg/mg), in assenza di trattamento
• Proteinuria conclamata (Prot/Cr > 0,2 mg/mg), nonostante il trattamento con un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina

Centri Regionali *

• Stati Uniti: Alport Syndrome Treatments and Outcomes Registry (ASTOR), uno sforzo collaborativo dell'Università del Minnesota e dell'Università dello Utah
• Canada: Università di Toronto e The Hospital for Sick Children
• Cina: primo ospedale dell'Università di Pechino
• Francia: Centre de Référence des Maladies Rénales Héréditaires de l'Enfant et d l'Adulte (MARHEA), con sede presso la Clinique Maurice Lamy Hopital Necker-Enfants Malades, Parigi
• Germania: European Alport Registry, situato presso l'Università di Göttingen

Obiettivo specifico n. 2

Stati Uniti (solo): disponiamo di un deposito di 410 campioni di urina congelati di maschi AS con normale escrezione di albumina, microalbuminuria (MA) o proteinuria, inclusi 46 maschi con 2 o più campioni seriali. Utilizzeremo campioni di urina conservati per misurare le concentrazioni di uromodulina. Per determinare se l'escrezione urinaria di uromodulina diminuisce con il progredire della SA, confronteremo i rapporti urinari di uromodulina creatinina (UCR) in questi gruppi. Misureremo anche il rapporto albumina urinaria:uromodulina (AUR) e analizzeremo se un aumento di AUR precede l'aumento di ACR. Ci saranno 20 pazienti in ogni gruppo. I risultati saranno confrontati mediante l'analisi del chi quadro.

Significato

Sebbene la sindrome di Alport (AS) sia una delle principali cause genetiche della malattia renale allo stadio terminale (ESRD) nei bambini e nei giovani adulti, non sono stati eseguiti studi clinici per testare terapie mirate a ritardare o arrestare la progressione della nefropatia da AS.

La SA rappresenta circa il 2% dei bambini con malattia renale cronica, dei bambini in dialisi e dei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di rene negli Stati Uniti. La SA deriva da mutazioni nei geni che codificano per la rete di collagene di tipo IV α3α4α5 delle membrane basali glomerulari, cocleari e oculari. Circa l'80% delle famiglie con AS ha una malattia legata all'X (XLAS) a causa di mutazioni nel gene COL4A5, che codifica per la catena α5 del collagene di tipo IV. I maschi XLAS progrediscono inesorabilmente verso l'ESRD, con rischi di ESRD del 50% entro i 25 anni, del 90% entro i 40 anni e quasi del 100% entro i 60 anni. L'età all'ESRD è fortemente correlata con il genotipo. Il rischio di ESRD entro i 30 anni è del 90% per le delezioni e le mutazioni senza senso, del 70% per le mutazioni di splicing e del 50% per le mutazioni missenso. Le femmine XLAS presentano un rischio inferiore ma significativo di ESRD: 12% entro i 45 anni, 30% entro i 60 anni e 40% entro gli 80 anni.

Mentre il trapianto renale per AS ha risultati eccellenti, le terapie in grado di ritardare l'ESRD migliorerebbero la vita dei pazienti e delle famiglie colpite e probabilmente ridurrebbero i costi delle cure. Diverse terapie migliorano i risultati nei modelli animali di AS, inclusa l'inibizione dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEi, blocco del recettore AT1 (ARB), inibizione del TGF-β1, metalloproteinasi della matrice, vasopeptidasi A (11) o HMG-CoA reduttasi; recettore per chemochine 1 blocco, BMP-7, cellule staminali e irradiazione. Nei topi ARAS, l'inizio della terapia con ACEi prima dell'insorgenza della proteinuria ha soppresso la proteinuria e l'azotemia e ha raddoppiato la durata della sopravvivenza; miglioramenti minori ma comunque significativi nei risultati si sono verificati quando l'ACEi è stato avviato dopo l'insorgenza di proteinuria. La terapia con ACEi iniziata prima dell'inizio della proteinuria ha allungato la sopravvivenza nella XLAS canina.

Nonostante la completa mancanza di studi controllati che dimostrino che gli ACEi/ARB alterano il decorso della nefropatia umana da AS, molti pazienti con AS ricevono un trattamento empirico con ACEi/ARB. In risposta a un sondaggio che abbiamo condotto tramite il Pediatric Nephrology listserv nel 2007, il 97% di 107 nefrologi pediatrici ha riferito di trattare empiricamente bambini con AS al fine di preservare la funzione renale. Il 70% inizia il trattamento, quasi sempre con ACEi o ARB, una volta che i pazienti hanno sviluppato proteinuria conclamata. Pertanto, la maggior parte dei nefrologi pediatrici tratta i bambini con AS con agenti che non hanno dimostrato di alterare la storia naturale della malattia negli esseri umani. Tuttavia, l'inizio del trattamento è tipicamente ritardato fino allo sviluppo della proteinuria, oltre il punto in cui è stato osservato il massimo beneficio nei modelli animali. I risultati dell'indagine suggeriscono che uno studio controllato con placebo di un intervento come ACEi per i bambini AS con normale escrezione di albumina o microalbuminuria non sarebbe in conflitto con la pratica standard della nefrologia pediatrica.

Una riduzione transitoria della proteinuria mediante terapia con ACEi è stata dimostrata in un piccolo studio non controllato su pazienti affetti da AS e nelle popolazioni francesi e cinesi di AS, come descritto negli studi preliminari. Un altro piccolo studio non controllato ha suggerito che l'ACEi combinato con l'antagonismo dell'aldosterone ha avuto un maggiore effetto soppressivo sulla proteinuria nei pazienti con SA rispetto all'ACEi da solo. L'European Alport Registry sta conducendo un'analisi continua dei maschi AS trattati con ACEi rispetto ai controlli storici non trattati; i dati preliminari di questo studio suggeriscono un effetto benefico sulla tempistica dell'ESRD.

La sfida di AS oggi è testare trattamenti che mostrano risultati promettenti negli studi sugli animali e confrontarli in termini di efficacia, effetti avversi e costi. Poiché la terapia con ACEi si è dimostrata efficace negli studi sugli animali, è relativamente sicura e poco costosa ed è già utilizzata empiricamente, sono necessari studi controllati per testare l'efficacia degli ACEi e la tempistica ottimale della terapia. Le prove delle terapie AS devono affrontare diversi ostacoli. La AS è una malattia relativamente rara, quindi l'arruolamento di un numero sufficiente di soggetti per studi clinici validi richiederà sforzi aggressivi per identificare e reclutare potenziali partecipanti, inclusa la collaborazione internazionale multi-sito. Poiché la nefropatia da AS progredisce in ESRD nel corso di decenni, sarà difficile finanziare e sostenere studi basati su endpoint come il tasso di declino della velocità di filtrazione glomerulare o l'età all'esordio dell'ESRD. I genitori di bambini con AS sembrano avere relativamente poco entusiasmo per gli studi clinici che coinvolgono biopsie renali seriali. Sono necessari studi sui biomarcatori della progressione della malattia che potrebbero servire come endpoint della sperimentazione clinica. Gli studi clinici nella SA dovrebbero essere progettati in modo da ridurre al minimo gli effetti confondenti del genotipo sugli esiti.

Descrizione del ruolo e delle responsabilità dell'ufficio centrale dell'Università del Minnesota

Il personale dell'ufficio centrale dell'Università del Minnesota PI e dell'Alport Syndrome Treatments and Outcomes Registry (ASTOR) progetterà, implementerà e monitorerà i protocolli, tra cui il monitoraggio della sicurezza dei dati, la condivisione dei dati e le attività di diffusione delle informazioni. L'ufficio centrale ospiterà e gestirà tutti i dati generati dallo studio multisito. ASTOR ha istituito un sistema di gestione dei dati basato su Oracle ed è proprietaria del software necessario per espandere e tradurre il sistema esistente per consentire il trasferimento accurato dei dati clinici dai siti partecipanti per l'archiviazione, il recupero e l'analisi statistica. ASTOR dispone di un sito web pubblico esistente che sarà potenziato per fornire informazioni sullo studio in lingue specifiche (cinese, francese, tedesco e spagnolo) relative agli obiettivi dello studio multi-sito, alla struttura organizzativa e ai protocolli e alle procedure della sperimentazione. ASTOR creerà e gestirà tutti i moduli elettronici di raccolta dei dati e i sistemi di archiviazione dei database pertinenti. Le responsabilità del personale ASTOR includono lo sviluppo del database, la gestione, il controllo di qualità e la trasmissione sicura dei dati dei soggetti anonimi. ASTOR creerà uno script telefonico generico ei dati ottenuti durante la conversazione telefonica verranno registrati sul modulo di trascrizione e inseriti nel sistema di gestione del database. Gli script saranno tradotti in modo appropriato.