Alport综合征的多中心对照临床试验-可行性研究

这项多地点研究的具体目标有两个。 第一个目标是证明我们可以通过我们的登记处和临床网络获得的 Alport 综合征 (AS) 人群包括足够数量的 AS 肾病早期受影响的受试者，以达到特定的招募目标。 由此确定的临床人群将构成未来 RO1 临床试验资助提案的基础。 第二个目的是检查早期 AS 中尿尿调节蛋白的排泄及其与尿白蛋白排泄的关系，以评估尿尿调节蛋白作为 AS 肾小管损伤标志物的效用

具体目标#1：

美国、加拿大、中国、法国和德国的五个区域招募中心将查询现有的 AS 登记处和数据库，并监测 18 个月内新 AS 病例的累积情况，以量化四种疾病类别的受试者：

• 正常白蛋白排泄（白蛋白/肌酐比 [ACR] < 30 mg/g），未治疗
• 微量白蛋白尿（ACR > 30 mg/g，蛋白质/肌酐比 [Prot/Cr] < 0.2 mg/mg），未治疗
• 明显蛋白尿 (Prot/Cr > 0. 2 mg/mg)，未治疗
• 显性蛋白尿（Prot/Cr > 0.2 mg/mg），尽管用血管紧张素转换酶抑制剂治疗

区域中心 *

• 美国：Alport 综合征治疗和结果登记处 (ASTOR)，明尼苏达大学和犹他大学的合作项目
• 加拿大：多伦多大学和病童医院
• 中国：北京大学第一医院
• 法国：Centre de Référence des Maladies Rénales Héréditaires de l'Enfant et d'Adulte (MARHEA)，位于巴黎 Clinique Maurice Lamy Hopital Necker-Enfants Malades
• 德国：European Alport Registry，位于哥廷根大学

具体目标#2

美国（仅限美国）：我们拥有 410 份冷冻尿液样本，这些样本来自白蛋白排泄正常、微量白蛋白尿 (MA) 或蛋白尿的 AS 男性，其中 46 名男性有 2 个或更多连续样本。 我们将使用储存的尿液样本来测量尿调节素浓度。 为了确定尿尿调节蛋白排泄是否随着 AS 进展而减少，我们将比较这些组中的尿尿调节蛋白肌酐比值 (UCR)。 我们还将测量尿白蛋白：尿调节蛋白比率 (AUR)，并分析 AUR 的增加是否先于 ACR 的增加。 每组将有 20 名患者。 结果将通过卡方分析进行比较。

意义

尽管 Alport 综合征 (AS) 是儿童和年轻人终末期肾病 (ESRD) 的主要遗传原因，但尚未进行旨在延迟或阻止 AS 肾病进展的测试疗法的临床试验。

AS 约占美国慢性肾病儿童、透析儿童和小儿肾移植受者的 2%。AS 是由编码肾小球、耳蜗和眼基底膜的 α3α4α5 IV 型胶原蛋白网络的基因突变引起的。 由于 COL4A5 基因突变，约 80% 的 AS 家族患有 X 连锁疾病 (XLAS)，该基因编码 IV 型胶原蛋白 α5 链。 XLAS 男性不可避免地会发展为 ESRD，到 25 岁时 ESRD 风险为 50%，到 40 岁时为 90%，到 60 岁时接近 100%。 ESRD 的年龄与基因型密切相关。 到 30 岁时，ESRD 风险对于缺失和无义突变为 90%，对于剪接突变为 70%，对于错义突变为 50%。 XLAS 女性表现出较低但显着的 ESRD 风险：45 岁时为 12%，60 岁时为 30%，80 岁时为 40%。

虽然 AS 的肾移植有很好的效果，但能够延迟 ESRD 的疗法将改善受影响患者和家庭的生活，并可能降低护理成本。 几种疗法可改善 AS 动物模型的结果，包括血管紧张素转化酶抑制（ACEi、AT1 受体阻断 (ARB)、抑制 TGF-β1、基质金属蛋白酶、血管肽酶 A (11) 或 HMG-CoA 还原酶；趋化因子受体 1封锁、BMP-7、干细胞和辐射。 在 ARAS 小鼠中，在出现蛋白尿之前开始 ACEi 治疗可抑制蛋白尿和氮质血症，并使存活时间延长一倍；当出现蛋白尿后开始使用 ACEi 时，结局改善较小但仍然显着。 在蛋白尿发作之前开始的 ACEi 治疗延长了犬 XLAS 的生存期。

尽管完全缺乏证明 ACEi/ARB 改变人类 AS 肾病病程的对照试验，但许多 AS 患者接受了 ACEi/ARB 的经验性治疗。 根据我们在 2007 年通过小儿肾脏病列表服务进行的一项调查，107 名儿科肾脏病学家中有 97% 的人报告说，他们根据经验治疗患有 AS 的儿童以保护肾功能。 一旦患者出现明显的蛋白尿，70% 的患者开始治疗，几乎总是使用 ACEi 或 ARB。 因此，大多数儿科肾病学家正在使用尚未证明能改变人类疾病自然病程的药物治疗患有 AS 的儿童。 然而，治疗的开始通常会延迟到出现蛋白尿，超过在动物模型中观察到最大益处的时间点。 调查结果表明，对具有正常白蛋白排泄或微量白蛋白尿的 AS 儿童进行 ACEi 等干预措施的安慰剂对照试验不会与标准的儿科肾脏病学实践相冲突。

一项针对 AS 患者以及法国和中国 AS 人群的小型非对照研究表明，通过 ACEi 治疗可暂时减少蛋白尿，如初步研究中所述。 另一项小型非对照研究表明，与单独使用 ACEi 相比，ACEi 联合醛固酮拮抗剂对 AS 患者的蛋白尿具有更大的抑制作用。 欧洲 Alport 登记处正在对接受 ACEi 治疗的 AS 男性与未经治疗的历史对照进行持续分析；来自这项研究的初步数据表明对 ESRD 的时间有有益的影响。

今天 AS 的挑战是测试在动物研究中显示出前景的治疗方法，并在疗效、副作用和成本方面进行比较。 由于 ACEi 疗法在动物研究中有效，相对安全且便宜，并且已经在经验中使用，因此需要进行对照试验来测试 ACEi 的疗效和治疗的最佳时机。 AS 疗法的试验面临着几个障碍。 AS 是一种相对罕见的疾病，因此为有效的临床试验招募足够数量的受试者将需要积极努力来识别和招募潜在的参与者，包括多站点、国际合作。 由于 AS 肾病在数十年内进展为 ESRD，因此基于 GFR 下降率或 ESRD 发病年龄等终点的试验将难以资助和维持。 AS 患儿的父母似乎对涉及连续肾活检的临床试验缺乏热情。 需要对可作为临床试验终点的疾病进展生物标志物进行研究。 AS 临床试验的设计应尽量减少基因型对结果的混杂影响。

明尼苏达大学中央办公室角色和职责说明

明尼苏达大学 PI 和阿尔波特综合征治疗和结果登记处 (ASTOR) 中央办公室的工作人员将设计、实施和监测协议，包括数据安全监测、数据共享和信息传播活动。 中央办公室将存放和管理多站点研究生成的所有数据。 ASTOR 建立了一个基于 Oracle 的数据管理系统，并拥有扩展和翻译现有系统所需的软件，以允许从参与站点准确传输临床数据以进行存储、检索和统计分析。 ASTOR 有一个现有的公共网站，该网站将得到增强，以提供与多站点研究目标、组织结构以及试验方案和程序相关的特定语言（中文、法语、德语和西班牙语）研究信息。 ASTOR 将创建和管理所有相关的电子数据收集表格和数据库存储系统。 ASTOR 员工的职责包括数据库开发、管理、质量控制和去识别化主题数据的安全传输。 ASTOR 将创建一个通用的电话脚本，在电话交谈中获得的数据将记录在成绩单表格中，并输入到数据库管理系统中。 脚本将被适当地翻译。