Essais cliniques contrôlés multicentriques sur le syndrome d'Alport - Une étude de faisabilité

Les objectifs spécifiques de cette étude multisite sont doubles. Le premier objectif est de démontrer que les populations du syndrome d'Alport (SA) dont nous disposons via nos registres et nos réseaux cliniques comprennent un nombre suffisant de sujets atteints dans les premiers stades de la néphropathie SA pour atteindre des cibles de recrutement précises. Les populations cliniques ainsi identifiées constitueront la base d'une future proposition de RO1 pour le financement d'un essai clinique. Le deuxième objectif est d'examiner l'excrétion urinaire d'uromoduline et sa relation avec l'excrétion urinaire d'albumine au début de la SA, afin d'évaluer l'utilité de l'uromoduline urinaire en tant que marqueur de lésion tubulaire rénale dans la SA.

Objectif spécifique #1 :

Cinq centres de recrutement régionaux aux États-Unis, au Canada, en Chine, en France et en Allemagne interrogeront les registres et bases de données de SA existants et surveilleront l'accumulation de nouveaux cas de SA sur une période de 18 mois, afin de quantifier les sujets dans quatre catégories de maladies :

• Excrétion normale d'albumine (rapport albumine/créatinine [ACR] < 30 mg/g), sans traitement
• Microalbuminurie (ACR > 30 mg/g, rapport protéine/créatinine [Prot/Cr] < 0,2 mg/mg), sans traitement
• Protéinurie manifeste (Prot/Cr > 0, 2 mg/mg), sans traitement
• Protéinurie manifeste (Prot/Cr > 0,2 mg/mg), malgré un traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine

Centres Régionaux *

• États-Unis : Alport Syndrome Treatments and Outcomes Registry (ASTOR), un effort collaboratif de l'Université du Minnesota et de l'Université de l'Utah
• Canada : Université de Toronto et The Hospital for Sick Children
• Chine : Premier hôpital de l'Université de Pékin
• France : Centre de Référence des Maladies Rénales Héréditaires de l'Enfant et d'Adulte (MARHEA), situé à la Clinique Maurice Lamy Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris
• Allemagne : European Alport Registry, situé à l'Université de Göttingen

Objectif spécifique #2

États-Unis (uniquement) : nous disposons d'un référentiel de 410 échantillons d'urine congelés provenant d'hommes SA présentant une excrétion normale d'albumine, une microalbuminurie (MA) ou une protéinurie, dont 46 hommes avec 2 échantillons en série ou plus. Nous utiliserons des échantillons d'urine stockés pour mesurer les concentrations d'uromoduline. Pour déterminer si l'excrétion urinaire d'uromoduline diminue à mesure que la SA progresse, nous comparerons les rapports urinaires de créatinine d'uromoduline (UCR) dans ces groupes. Nous mesurerons également les rapports albumine/uromoduline urinaire (AUR) et analyserons si une augmentation de l'AUR précède l'augmentation de l'ACR. Il y aura 20 patients dans chaque groupe. Les résultats seront comparés par analyse du chi carré.

Importance

Bien que le syndrome d'Alport (AS) soit une cause génétique majeure d'insuffisance rénale terminale (IRT) chez les enfants et les jeunes adultes, aucun essai clinique n'a été réalisé pour tester des thérapies visant à retarder ou à arrêter la progression de la néphropathie AS.

La SA représente environ 2 % des enfants atteints d'insuffisance rénale chronique, des enfants dialysés et des greffés rénaux pédiatriques aux États-Unis. La SA résulte de mutations dans les gènes codant pour le réseau de collagène de type IV α3α4α5 des membranes basales glomérulaires, cochléaires et oculaires. Environ 80% des familles AS ont une maladie liée à l'X (XLAS) due à des mutations du gène COL4A5, qui code la chaîne α5 du collagène de type IV. Les hommes XLAS progressent inexorablement vers l'IRT, avec des risques d'IRT de 50 % à 25 ans, de 90 % à 40 ans et de près de 100 % à 60 ans. L'âge à l'IRT est fortement corrélé au génotype. Le risque d'IRT à 30 ans est de 90 % pour les délétions et les mutations non-sens, de 70 % pour les mutations d'épissage et de 50 % pour les mutations faux-sens. Les femmes XLAS présentent un risque plus faible mais significatif d'IRT : 12 % à 45 ans, 30 % à 60 ans et 40 % à 80 ans.

Alors que la transplantation rénale pour la SA a d'excellents résultats, les thérapies capables de retarder l'IRT amélioreraient la vie des patients et des familles touchés et réduiraient probablement les coûts des soins. Plusieurs thérapies améliorent les résultats dans les modèles animaux de SA, y compris l'inhibition de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACEi, le blocage des récepteurs AT1 (ARB), l'inhibition du TGF-β1, les métalloprotéinases matricielles, la vasopeptidase A (11) ou la HMG-CoA réductase ; récepteur de chimiokine 1 blocus, BMP-7, cellules souches et irradiation. Chez les souris ARAS, l'initiation de la thérapie ACEi avant le début de la protéinurie a supprimé la protéinurie et l'azotémie et a doublé la durée de survie ; des améliorations plus faibles mais toujours significatives des résultats se sont produites lorsque l'ECAi a été commencé après le début de la protéinurie. La thérapie ACEi commencée avant le début de la protéinurie a prolongé la survie dans le XLAS canin.

Malgré l'absence totale d'essais contrôlés démontrant que les ACEi/ARA modifient l'évolution de la néphropathie AS humaine, de nombreux patients atteints de SA reçoivent un traitement empirique avec des ACEi/ARB. En réponse à une enquête que nous avons menée via la liste de diffusion de néphrologie pédiatrique en 2007, 97 % des 107 néphrologues pédiatres ont déclaré qu'ils traitaient empiriquement les enfants atteints de SA afin de préserver la fonction rénale. 70 % commencent le traitement, presque toujours avec des IECA ou des ARA, une fois que les patients ont développé une protéinurie manifeste. Ainsi, la plupart des néphrologues pédiatriques traitent les enfants atteints de SA avec des agents dont il n'a pas été démontré qu'ils modifient l'histoire naturelle de la maladie chez l'homme. Cependant, l'initiation du traitement est généralement retardée jusqu'à ce que la protéinurie se soit développée, au-delà du point auquel le bénéfice maximal a été observé dans les modèles animaux. Les résultats de l'enquête suggèrent qu'un essai contrôlé par placebo d'une intervention telle que l'IEC pour les enfants SA avec une excrétion normale d'albumine ou une microalbuminurie n'entrerait pas en conflit avec la pratique standard de la néphrologie pédiatrique.

Une réduction transitoire de la protéinurie par la thérapie IECA a été démontrée dans une petite étude non contrôlée de patients atteints de SA, et dans les populations SA françaises et chinoises, comme décrit dans les études préliminaires. Une autre petite étude non contrôlée a suggéré que l'ECA combiné à un antagonisme de l'aldostérone avait un effet suppresseur plus important sur la protéinurie chez les patients atteints de SA que l'ECA seul. Le registre européen d'Alport mène une analyse en cours des mâles AS traités avec ACEi par rapport aux témoins historiques non traités ; les données préliminaires de cette étude suggèrent un effet bénéfique sur le moment de l'IRT.

L'enjeu de la SA aujourd'hui est de tester des traitements prometteurs chez l'animal, et de les comparer en termes d'efficacité, d'effets indésirables et de coûts. Parce que la thérapie ACEi a été efficace dans les études animales, est relativement sûre et peu coûteuse, et est déjà utilisée de manière empirique, des essais contrôlés sont nécessaires pour tester l'efficacité de l'ACEi et le moment optimal de la thérapie. Les essais de thérapies AS se heurtent à plusieurs obstacles. La SA étant une maladie relativement rare, le recrutement d'un nombre suffisant de sujets pour des essais cliniques valides nécessitera des efforts agressifs pour identifier et recruter des participants potentiels, y compris une collaboration internationale multisite. Étant donné que la néphropathie AS évolue vers l'IRT sur des décennies, les essais basés sur des paramètres tels que le taux de déclin du DFG ou l'âge au début de l'IRT seront difficiles à financer et à maintenir. Les parents d'enfants atteints de SA semblent avoir relativement peu d'enthousiasme pour les essais cliniques impliquant des biopsies rénales en série. Des études sur les biomarqueurs de la progression de la maladie qui pourraient servir de paramètres d'essais cliniques sont nécessaires. Les essais cliniques sur la SA doivent être conçus de manière à minimiser les effets de confusion du génotype sur les résultats.

Description du rôle et des responsabilités du bureau central de l'Université du Minnesota

L'IP de l'Université du Minnesota et le personnel du bureau central de l'ASTOR (Alport Syndrome Treatments and Outcomes Registry) concevront, mettront en œuvre et surveilleront les protocoles, y compris la surveillance de la sécurité des données, le partage des données et les activités de diffusion de l'information. Le bureau central hébergera et gérera toutes les données générées par l'étude multisite. ASTOR a mis en place un système de gestion de données basé sur Oracle et est propriétaire du logiciel nécessaire pour étendre et traduire le système existant afin de permettre un transfert précis des données cliniques des sites participants pour le stockage, la récupération et l'analyse statistique. ASTOR a un site Web public existant qui sera amélioré pour fournir des informations d'étude spécifiques à la langue (chinois, français, allemand et espagnol) liées aux objectifs de l'étude multisite, à la structure organisationnelle et aux protocoles et procédures d'essai. ASTOR créera et gérera tous les formulaires de collecte de données électroniques pertinents et les systèmes de stockage de bases de données. Les responsabilités du personnel d'ASTOR comprennent le développement de la base de données, la gestion, le contrôle de la qualité et la transmission sécurisée de données de sujet anonymisées. ASTOR créera un script téléphonique générique et les données obtenues au cours de la conversation téléphonique seront enregistrées sur le formulaire de transcription et saisies dans le système de gestion de la base de données. Les scripts seront traduits de manière appropriée.