Multizentrische kontrollierte klinische Studien zum Alport-Syndrom – eine Machbarkeitsstudie

Die spezifischen Ziele dieser Multi-Site-Studie sind zweifach. Das erste Ziel besteht darin zu zeigen, dass die Populationen des Alport-Syndroms (AS), die uns über unsere Register und klinischen Netzwerke zur Verfügung stehen, eine ausreichende Anzahl betroffener Probanden in den frühen Stadien der AS-Nephropathie umfassen, um spezifische Rekrutierungsziele zu erreichen. Die so identifizierten klinischen Populationen bilden die Grundlage für einen zukünftigen RO1-Vorschlag zur Finanzierung einer klinischen Studie. Das zweite Ziel besteht darin, die Ausscheidung von Uromodulin im Urin und ihre Beziehung zur Albuminausscheidung im Urin bei früher AS zu untersuchen, um die Nützlichkeit von Uromodulin im Urin als Marker für eine renale tubuläre Verletzung bei AS zu beurteilen

Spezifisches Ziel Nr. 1:

Fünf regionale Rekrutierungszentren in den Vereinigten Staaten, Kanada, China, Frankreich und Deutschland werden bestehende AS-Register und -Datenbanken abfragen und über einen Zeitraum von 18 Monaten die Zunahme neuer AS-Fälle überwachen, um Patienten in vier Krankheitskategorien zu quantifizieren:

• Normale Albuminausscheidung (Albumin/Kreatinin-Verhältnis [ACR] < 30 mg/g), ohne Behandlung
• Mikroalbuminurie (ACR > 30 mg/g, Protein/Kreatinin-Verhältnis [Prot/Cr] < 0,2 mg/mg), ohne Behandlung
• Offensichtliche Proteinurie (Prot/Cr > 0,2 mg/mg), ohne Behandlung
• Offensichtliche Proteinurie (Prot/Cr > 0,2 mg/mg), trotz Behandlung mit einem Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer

Regionale Zentren *

• Vereinigte Staaten: Alport Syndrome Treatments and Outcomes Registry (ASTOR), eine gemeinsame Anstrengung der University of Minnesota und der University of Utah
• Kanada: University of Toronto und The Hospital for Sick Children
• China: Erstes Krankenhaus der Universität Peking
• Frankreich: Centre de Référence des Maladies Rénales Héréditaires de l'Enfant et d l'Adulte (MARHEA), gelegen in der Clinique Maurice Lamy Hopital Necker-Enfants Malades, Paris
• Deutschland: European Alport Registry, angesiedelt an der Universität Göttingen

Spezifisches Ziel Nr. 2

USA (nur): Wir haben ein Archiv mit 410 gefrorenen Urinproben von AS-Männern mit normaler Albuminausscheidung, Mikroalbuminurie (MA) oder Proteinurie, darunter 46 Männer mit 2 oder mehr Serienproben. Wir werden gelagerte Urinproben verwenden, um die Uromodulinkonzentrationen zu messen. Um festzustellen, ob die Urin-Uromodulin-Ausscheidung mit fortschreitender AS abnimmt, werden wir die Urin-Uromodulin-Kreatinin-Verhältnisse (UCR) in diesen Gruppen vergleichen. Wir werden auch die Albumin:Uromodulin-Verhältnisse (AUR) im Urin messen und analysieren, ob eine Erhöhung der AUR der Erhöhung der ACR vorausgeht. Es werden 20 Patienten in jeder Gruppe sein. Die Ergebnisse werden durch Chi-Quadrat-Analyse verglichen.

Bedeutung

Obwohl das Alport-Syndrom (AS) eine wichtige genetische Ursache für terminale Niereninsuffizienz (ESRD) bei Kindern und jungen Erwachsenen ist, wurden keine klinischen Studien zum Testen von Therapien durchgeführt, die darauf abzielen, das Fortschreiten der AS-Nephropathie zu verzögern oder aufzuhalten.

AS macht etwa 2 % der Kinder mit chronischer Nierenerkrankung, dialysepflichtigen Kindern und pädiatrischen Empfängern von Nierentransplantationen in den USA aus. Etwa 80 % der AS-Familien haben aufgrund von Mutationen im COL4A5-Gen, das für die Typ-IV-Kollagen-α5-Kette kodiert, eine X-chromosomale Krankheit (XLAS). XLAS-Männer entwickeln sich unaufhaltsam zu ESRD, mit ESRD-Risiken von 50 % im Alter von 25 Jahren, 90 % im Alter von 40 Jahren und fast 100 % im Alter von 60 Jahren. Das Alter bei ESRD korreliert stark mit dem Genotyp. Das ESRD-Risiko im Alter von 30 Jahren beträgt 90 % für Deletionen und Nonsense-Mutationen, 70 % für Splicing-Mutationen und 50 % für Missense-Mutationen. XLAS-Frauen weisen ein geringeres, aber signifikantes ESRD-Risiko auf: 12 % im Alter von 45 Jahren, 30 % im Alter von 60 Jahren und 40 % im Alter von 80 Jahren.

Während die Nierentransplantation bei AS hervorragende Ergebnisse erzielt, würden Therapien, die ESRD verzögern können, das Leben der betroffenen Patienten und Familien verbessern und wahrscheinlich die Pflegekosten senken. Mehrere Therapien verbessern die Ergebnisse in Tiermodellen von AS, einschließlich Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmung (ACEi, AT1-Rezeptorblockade (ARB), Hemmung von TGF-β1, Matrix-Metalloproteinasen, Vasopeptidase A (11) oder HMG-CoA-Reduktase; Chemokinrezeptor 1 Blockade, BMP-7, Stammzellen und Bestrahlung. Bei ARAS-Mäusen unterdrückte die Einleitung einer ACEi-Therapie vor Beginn der Proteinurie Proteinurie und Azotämie und verdoppelte die Überlebensdauer; kleinere, aber immer noch signifikante Verbesserungen des Ergebnisses traten auf, wenn ACEi nach Beginn der Proteinurie begonnen wurde. Eine ACEi-Therapie, die vor Beginn der Proteinurie begonnen wurde, verlängerte das Überleben bei Hunden mit XLAS.

Trotz des völligen Mangels an kontrollierten Studien, die belegen, dass ACEi/ARB den Verlauf der humanen AS-Nephropathie verändert, erhalten viele AS-Patienten eine empirische Behandlung mit ACEi/ARB. Als Antwort auf eine Umfrage, die wir 2007 über den Pediatric Nephrology Listserv durchgeführt haben, gaben 97 % von 107 pädiatrischen Nephrologen an, dass sie Kinder mit AS empirisch behandeln, um die Nierenfunktion zu erhalten. 70 % beginnen mit der Behandlung, fast immer mit ACEi oder ARB, sobald die Patienten eine manifeste Proteinurie entwickelt haben. Daher behandeln die meisten pädiatrischen Nephrologen Kinder mit AS mit Wirkstoffen, von denen nicht gezeigt wurde, dass sie den natürlichen Krankheitsverlauf beim Menschen verändern. Der Beginn der Behandlung wird jedoch in der Regel verzögert, bis sich eine Proteinurie entwickelt hat, die über den Punkt hinausgeht, an dem in Tiermodellen der maximale Nutzen beobachtet wurde. Die Umfrageergebnisse deuten darauf hin, dass eine placebokontrollierte Studie einer Intervention wie ACEi für AS-Kinder mit normaler Albuminausscheidung oder Mikroalbuminurie nicht im Widerspruch zur üblichen pädiatrischen nephrologischen Praxis stehen würde.

Eine vorübergehende Verringerung der Proteinurie durch die ACEi-Therapie wurde in einer kleinen, unkontrollierten Studie mit AS-Patienten und in französischen und chinesischen AS-Populationen gezeigt, wie in Vorstudien beschrieben. Eine weitere kleine, unkontrollierte Studie legte nahe, dass ACEi in Kombination mit Aldosteron-Antagonismus eine stärkere unterdrückende Wirkung auf die Proteinurie bei AS-Patienten hatte als ACEi allein. Das European Alport Registry führt eine fortlaufende Analyse von mit ACEi behandelten AS-Männern im Vergleich zu unbehandelten historischen Kontrollen durch; vorläufige Daten aus dieser Studie deuten auf eine günstige Wirkung auf den Zeitpunkt der ESRD hin.

Die Herausforderung von AS besteht heute darin, Behandlungen zu testen, die in Tierversuchen vielversprechend sind, und sie in Bezug auf Wirksamkeit, Nebenwirkungen und Kosten zu vergleichen. Da die ACEi-Therapie in Tierversuchen wirksam war, relativ sicher und kostengünstig ist und bereits empirisch eingesetzt wird, sind kontrollierte Studien erforderlich, um die Wirksamkeit von ACEi und den optimalen Therapiezeitpunkt zu testen. Studien zu AS-Therapien stehen vor mehreren Hindernissen. AS ist eine relativ seltene Krankheit, daher erfordert die Rekrutierung einer ausreichenden Anzahl von Probanden für gültige klinische Studien aggressive Anstrengungen zur Identifizierung und Rekrutierung potenzieller Teilnehmer, einschließlich einer internationalen Zusammenarbeit an mehreren Standorten. Da die AS-Nephropathie über Jahrzehnte zu ESRD fortschreitet, werden Studien, die auf Endpunkten wie der Abnahmerate der GFR oder dem Alter bei Beginn der ESRD basieren, schwierig zu finanzieren und aufrechtzuerhalten sein. Eltern von Kindern mit AS scheinen relativ wenig Begeisterung für klinische Studien mit serieller Nierenbiopsie zu haben. Studien zu Biomarkern des Krankheitsverlaufs, die als Endpunkte klinischer Studien dienen könnten, sind erforderlich. Klinische Studien zu AS sollten so gestaltet werden, dass verwirrende Effekte des Genotyps auf die Ergebnisse minimiert werden.

Beschreibung der Rolle und Verantwortlichkeiten des Central Office der University of Minnesota

Die Mitarbeiter der University of Minnesota PI und des Alport Syndrom Treatments and Outcomes Registry (ASTOR) werden Protokolle entwerfen, implementieren und überwachen, einschließlich Aktivitäten zur Überwachung der Datensicherheit, zum Datenaustausch und zur Informationsverbreitung. Das zentrale Büro wird alle Daten, die durch die Multi-Site-Studie generiert werden, speichern und verwalten. ASTOR hat ein Oracle-basiertes Datenmanagementsystem eingerichtet und ist Eigentümer der Software, die zur Erweiterung und Übersetzung des bestehenden Systems erforderlich ist, um eine genaue Übertragung klinischer Daten von teilnehmenden Standorten zum Speichern, Abrufen und für statistische Analysen zu ermöglichen. ASTOR verfügt über eine bestehende öffentliche Website, die erweitert werden soll, um sprachspezifische Studieninformationen (Chinesisch, Französisch, Deutsch und Spanisch) in Bezug auf die Studienziele, die Organisationsstruktur und die Studienprotokolle und -verfahren an mehreren Standorten bereitzustellen. ASTOR erstellt und verwaltet alle relevanten elektronischen Datenerfassungsformulare und Datenbankspeichersysteme. Zu den Verantwortlichkeiten der Mitarbeiter von ASTOR gehören die Datenbankentwicklung, -verwaltung, -qualitätskontrolle und die sichere Übertragung anonymisierter Personendaten. ASTOR erstellt ein generisches Telefonskript und die während des Telefongesprächs erhaltenen Daten werden auf dem Transkriptformular aufgezeichnet und in das Datenbankverwaltungssystem eingegeben. Die Skripte werden entsprechend übersetzt.