Ensayos clínicos controlados multicéntricos en el estudio de viabilidad del síndrome de Alport-A

Los objetivos específicos de este estudio multisitio son dos. El primer objetivo es demostrar que las poblaciones con síndrome de Alport (AS) disponibles para nosotros a través de nuestros registros y redes clínicas incluyen un número suficiente de sujetos afectados en las primeras etapas de la nefropatía por AS para alcanzar objetivos de reclutamiento específicos. Las poblaciones clínicas así identificadas formarán la base de una futura propuesta RO1 para la financiación de un ensayo clínico. El segundo objetivo es examinar la excreción urinaria de uromodulina y su relación con la excreción urinaria de albúmina en la EA temprana, para evaluar la utilidad de la uromodulina urinaria como marcador de lesión tubular renal en la EA.

Objetivo Específico #1:

Cinco centros regionales de reclutamiento en los Estados Unidos, Canadá, China, Francia y Alemania interrogarán los registros y bases de datos de AS existentes y monitorearán la acumulación de nuevos casos de AS durante un período de 18 meses, para cuantificar a los sujetos en cuatro categorías de enfermedades:

• Excreción normal de albúmina (relación albúmina/creatinina [ACR] < 30 mg/g), sin tratamiento
• Microalbuminuria (ACR > 30 mg/g, cociente proteína/creatinina [Prot/Cr] < 0,2 mg/mg), sin tratamiento
• Proteinuria manifiesta (Prot/Cr > 0,2 mg/mg), sin tratamiento
• Proteinuria manifiesta (Prot/Cr > 0,2 mg/mg), a pesar del tratamiento con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina

Centros Regionales *

• Estados Unidos: Registro de resultados y tratamientos del síndrome de Alport (ASTOR), un esfuerzo de colaboración de la Universidad de Minnesota y la Universidad de Utah
• Canadá: Universidad de Toronto y The Hospital for Sick Children
• China: Primer Hospital de la Universidad de Pekín
• Francia: Centre de Référence des Maladies Rénales Héréditaires de l'Enfant et d l'Adulte (MARHEA), ubicado en la Clinique Maurice Lamy Hopital Necker-Enfants Malades, París
• Alemania: Registro Europeo de Alport, ubicado en la Universidad de Göttingen

Objetivo Específico #2

Estados Unidos (únicamente): Tenemos un depósito de 410 muestras de orina congelada de machos AS con excreción normal de albúmina, microalbuminuria (MA) o proteinuria, incluidos 46 machos con 2 o más muestras seriadas. Usaremos muestras de orina almacenadas para medir las concentraciones de uromodulina. Para determinar si la excreción de uromodulina en la orina disminuye a medida que avanza la EA, compararemos los cocientes de uromodulina-creatinina (UCR) en la orina en estos grupos. También mediremos la proporción de albúmina:uromodulina en orina (AUR) y analizaremos si un aumento en AUR precede al aumento en ACR. Habrá 20 pacientes en cada grupo. Los resultados se compararán mediante análisis chi cuadrado.

Significado

Aunque el síndrome de Alport (AS) es una causa genética importante de enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) en niños y adultos jóvenes, no se han realizado ensayos clínicos para probar terapias destinadas a retrasar o detener la progresión de la nefropatía por AS.

La EA representa aproximadamente el 2 % de los niños con enfermedad renal crónica, los niños en diálisis y los receptores de trasplantes renales pediátricos en los EE. UU. La EA surge de mutaciones en los genes que codifican la red de colágeno α3α4α5 tipo IV de las membranas basales glomerular, coclear y ocular. Alrededor del 80 % de las familias de AS tienen enfermedad ligada al cromosoma X (XLAS) debido a mutaciones en el gen COL4A5, que codifica la cadena α5 de colágeno tipo IV. Los hombres XLAS progresan inexorablemente hacia la ESRD, con riesgos de ESRD del 50 % a los 25 años, del 90 % a los 40 años y de casi el 100 % a los 60 años. La edad de ESRD está fuertemente correlacionada con el genotipo. El riesgo de ESRD a los 30 años es del 90 % para deleciones y mutaciones sin sentido, del 70 % para mutaciones de empalme y del 50 % para mutaciones sin sentido. Las mujeres XLAS exhiben un riesgo menor pero significativo de ESRD: 12 % a los 45 años, 30 % a los 60 años y 40 % a los 80 años.

Si bien el trasplante renal para AS tiene excelentes resultados, las terapias capaces de retrasar la ESRD mejorarían la vida de los pacientes y las familias afectadas y probablemente reducirían los costos de atención. Varias terapias mejoran los resultados en modelos animales de EA, incluida la inhibición de la enzima convertidora de angiotensina (ACEi, bloqueo del receptor AT1 (ARB), inhibición de TGF-β1, metaloproteinasas de matriz, vasopeptidasa A (11) o HMG-CoA reductasa; receptor de quimiocina 1 bloqueo, BMP-7, células madre e irradiación. En ratones ARAS, el inicio de la terapia con ACEi antes del inicio de la proteinuria suprimió la proteinuria y la azotemia y duplicó la duración de la supervivencia; Se produjeron mejoras más pequeñas pero aún significativas en el resultado cuando se inició ACEi después del inicio de la proteinuria. La terapia con ACEi iniciada antes del inicio de la proteinuria alargó la supervivencia en XLAS canino.

A pesar de la falta total de ensayos controlados que demuestren que los ACEi/ARB alteran el curso de la nefropatía humana por EA, muchos pacientes con EA reciben tratamiento empírico con ACEi/ARB. En respuesta a una encuesta que realizamos a través del servidor de listas de nefrología pediátrica en 2007, el 97% de 107 nefrólogos pediátricos informaron que tratan empíricamente a niños con EA para preservar la función renal. El 70% inicia el tratamiento, casi siempre con ACEi o ARB, una vez que los pacientes han desarrollado proteinuria manifiesta. Por lo tanto, la mayoría de los nefrólogos pediátricos están tratando a los niños con AS con agentes que no han demostrado alterar la evolución natural de la enfermedad en humanos. Sin embargo, el inicio del tratamiento generalmente se retrasa hasta que se desarrolla la proteinuria, más allá del punto en el que se observó el máximo beneficio en modelos animales. Los resultados de la encuesta sugieren que un ensayo controlado con placebo de una intervención como ACEi para niños con AS con excreción normal de albúmina o microalbuminuria no entraría en conflicto con la práctica estándar de nefrología pediátrica.

La reducción transitoria de la proteinuria mediante el tratamiento con iECA se demostró en un estudio pequeño no controlado de pacientes con EA y en poblaciones con EA de Francia y China, como se describe en Estudios preliminares. Otro estudio pequeño no controlado sugirió que los ACEi combinados con el antagonismo de la aldosterona tenían un mayor efecto supresor sobre la proteinuria en pacientes con EA que los ACEi solos. El Registro Europeo de Alport está realizando un análisis en curso de los hombres con AS tratados con ACEi en comparación con los controles históricos no tratados; los datos preliminares de este estudio sugieren un efecto beneficioso sobre el momento de la ESRD.

El desafío de AS hoy es probar tratamientos que se muestran prometedores en estudios con animales y compararlos en términos de eficacia, efectos adversos y costos. Debido a que la terapia con ACEi ha sido efectiva en estudios con animales, es relativamente segura y económica, y ya se usa empíricamente, se necesitan ensayos controlados para probar la eficacia de ACEi y el momento óptimo de la terapia. Los ensayos de terapias de AS se enfrentan a varios obstáculos. AS es una enfermedad relativamente rara, por lo que la inscripción de un número suficiente de sujetos para ensayos clínicos válidos requerirá esfuerzos agresivos para identificar y reclutar participantes potenciales, incluida la colaboración internacional en múltiples sitios. Debido a que la nefropatía AS progresa a ESRD durante décadas, los ensayos basados ​​en criterios de valoración como la tasa de disminución de la TFG o la edad de inicio de la ESRD serán difíciles de financiar y mantener. Los padres de niños con AS parecen tener relativamente poco entusiasmo por los ensayos clínicos que involucran biopsias renales en serie. Se necesitan estudios de biomarcadores de progresión de la enfermedad que puedan servir como puntos finales de ensayos clínicos. Los ensayos clínicos en AS deben diseñarse de modo que se minimicen los efectos de confusión del genotipo sobre los resultados.

Descripción del papel y las responsabilidades de la oficina central de la Universidad de Minnesota

El personal de la oficina central del Registro de Resultados y Tratamientos del Síndrome de Alport (ASTOR, por sus siglas en inglés) de la Universidad de Minnesota PI diseñará, implementará y monitoreará protocolos que incluyen monitoreo de seguridad de datos, intercambio de datos y actividades de difusión de información. La oficina central albergará y administrará todos los datos generados por el estudio multisitio. ASTOR ha establecido un sistema de administración de datos basado en Oracle y es propietario del software necesario para expandir y traducir el sistema existente para permitir la transferencia precisa de datos clínicos desde los sitios participantes para almacenamiento, recuperación y análisis estadístico. ASTOR tiene un sitio web público existente que se mejorará para proporcionar información de estudio específica del idioma (chino, francés, alemán y español) relacionada con los objetivos del estudio multisitio, la estructura organizativa y los protocolos y procedimientos del ensayo. ASTOR creará y administrará todos los formularios electrónicos de recopilación de datos y sistemas de almacenamiento de bases de datos relevantes. Las responsabilidades del personal de ASTOR incluyen el desarrollo de la base de datos, la gestión, el control de calidad y la transmisión segura de datos de sujetos no identificados. ASTOR creará un guion telefónico genérico y los datos obtenidos durante la conversación telefónica se registrarán en el formulario de transcripción y se ingresarán en el sistema de administración de la base de datos. Los guiones se traducirán adecuadamente.