Ensaios Clínicos Controlados Multicêntricos na Síndrome de Alport - Um Estudo de Viabilidade

Os objetivos específicos deste estudo em vários locais são duplos. O primeiro objetivo é demonstrar que as populações de síndrome de Alport (AS) disponíveis para nós por meio de nossos registros e redes clínicas incluem um número suficiente de indivíduos afetados nos estágios iniciais da nefropatia da AS para atingir alvos de recrutamento específicos. As populações clínicas assim identificadas servirão de base para uma futura proposta de RO1 para financiamento de um ensaio clínico. O segundo objetivo é examinar a excreção urinária de uromodulina e sua relação com a excreção urinária de albumina na EA precoce, para avaliar a utilidade da uromodulina urinária como marcador de lesão tubular renal na EA

Objetivo específico nº 1:

Cinco centros regionais de recrutamento nos Estados Unidos, Canadá, China, França e Alemanha irão interrogar os registros e bancos de dados de AS existentes e monitorar o acúmulo de novos casos de AS durante um período de 18 meses, a fim de quantificar os indivíduos em quatro categorias de doenças:

• Excreção normal de albumina (relação albumina/creatinina [ACR] < 30 mg/g), sem tratamento
• Microalbuminúria (ACR > 30 mg/g, relação proteína/creatinina [Prot/Cr] < 0,2 mg/mg), sem tratamento
• Proteinúria evidente (Prot/Cr > 0,2 mg/mg), sem tratamento
• Proteinúria evidente (Prot/Cr > 0,2 mg/mg), apesar do tratamento com um inibidor da enzima de conversão da angiotensina

Centros Regionais *

• Estados Unidos: Alport Syndrome Treatments and Outcomes Registry (ASTOR), um esforço colaborativo da Universidade de Minnesota e da Universidade de Utah
• Canadá: Universidade de Toronto e The Hospital for Sick Children
• China: Primeiro Hospital da Universidade de Pequim
• França: Centre de Référence des Maladies Rénales Héréditaires de l'Enfant et d l'Adulte (MARHEA), localizado na Clinique Maurice Lamy Hopital Necker-Enfants Malades, Paris
• Alemanha: European Alport Registry, localizado na Universidade de Göttingen

Objetivo Específico #2

Estados Unidos (somente): Temos um repositório de 410 amostras de urina congelada de homens AS com excreção normal de albumina, microalbuminúria (MA) ou proteinúria, incluindo 46 homens com 2 ou mais amostras em série. Usaremos amostras de urina armazenadas para medir as concentrações de uromodulina. Para determinar se a excreção de uromodulina na urina diminui à medida que a EA progride, compararemos os índices de creatinina de uromodulina na urina (UCR) nesses grupos. Também mediremos a relação albumina:uromodulina (AUR) na urina e analisaremos se o aumento da AUR precede o aumento da ACR. Serão 20 pacientes em cada grupo. Os resultados serão comparados por análise de qui-quadrado.

Significado

Embora a síndrome de Alport (AS) seja uma das principais causas genéticas de doença renal terminal (ESRD) em crianças e adultos jovens, nenhum ensaio clínico para testar terapias destinadas a retardar ou interromper a progressão da nefropatia AS foi realizado.

A EA representa cerca de 2% das crianças com doença renal crônica, crianças em diálise e receptores de transplante renal pediátrico nos Estados Unidos. Cerca de 80% das famílias AS têm doença ligada ao cromossomo X (XLAS) devido a mutações no gene COL4A5, que codifica a cadeia α5 do colágeno tipo IV. Os homens XLAS progridem inexoravelmente para ESRD, com riscos de ESRD de 50% aos 25 anos, 90% aos 40 anos e quase 100% aos 60 anos. A idade na ESRD está fortemente correlacionada com o genótipo. O risco de ESRD aos 30 anos é de 90% para deleções e mutações nonsense, 70% para mutações de splicing e 50% para mutações missense. As mulheres XLAS apresentam um risco menor, mas significativo, de ESRD: 12% aos 45 anos, 30% aos 60 anos e 40% aos 80 anos.

Embora o transplante renal para EA tenha excelentes resultados, as terapias capazes de retardar a doença renal terminal melhorariam a vida dos pacientes e familiares afetados e provavelmente reduziriam os custos dos cuidados. Várias terapias melhoram os resultados em modelos animais de EA, incluindo inibição da enzima conversora de angiotensina (iECA, bloqueio do receptor AT1 (BRA), inibição de TGF-β1, metaloproteinases de matriz, vasopeptidase A (11) ou HMG-CoA redutase; receptor de quimiocina 1 bloqueio, BMP-7, células-tronco e irradiação. Em camundongos ARAS, o início da terapia com iACEi antes do início da proteinúria suprimiu a proteinúria e a azotemia e dobrou o tempo de sobrevida; melhorias menores, mas ainda significativas, no resultado ocorreram quando iECA foi iniciado após o início da proteinúria. A terapia com ACEi iniciada antes do início da proteinúria prolongou a sobrevida em XLAS canina.

Apesar da completa falta de estudos controlados demonstrando que IECA/ARA alteram o curso da nefropatia humana por EA, muitos pacientes com EA recebem tratamento empírico com IECA/ARB. Em resposta a uma pesquisa que realizamos por meio da lista de nefrologia pediátrica em 2007, 97% de 107 nefrologistas pediátricos relataram que tratam empiricamente crianças com EA para preservar a função renal. 70% iniciam o tratamento, quase sempre com IECA ou BRA, uma vez que os pacientes tenham desenvolvido proteinúria evidente. Assim, a maioria dos nefrologistas pediátricos está tratando crianças com EA com agentes que não demonstraram alterar a história natural da doença em humanos. No entanto, o início do tratamento é tipicamente adiado até que a proteinúria se desenvolva, após o ponto em que o benefício máximo foi observado em modelos animais. Os resultados da pesquisa sugerem que um estudo controlado por placebo de uma intervenção como IECA para crianças com EA com excreção normal de albumina ou microalbuminúria não entraria em conflito com a prática padrão de nefrologia pediátrica.

A redução transitória da proteinúria pela terapia com IECA foi demonstrada em um pequeno estudo não controlado de pacientes com EA e em populações francesas e chinesas com EA, conforme descrito em Estudos Preliminares. Outro pequeno estudo não controlado sugeriu que o iECA combinado com o antagonismo da aldosterona teve um efeito supressor maior na proteinúria em pacientes com EA do que o iECA sozinho. O European Alport Registry está realizando uma análise contínua de homens AS tratados com ACEi em comparação com controles históricos não tratados; os dados preliminares deste estudo sugerem um efeito benéfico no momento da ESRD.

O desafio da AS hoje é testar tratamentos que se mostrem promissores em estudos com animais e compará-los em termos de eficácia, efeitos adversos e custos. Como a terapia com iECA tem sido eficaz em estudos com animais, é relativamente segura e barata e já é usada empiricamente, são necessários ensaios controlados para testar a eficácia do iECA e o momento ideal da terapia. Ensaios de terapias AS enfrentam vários obstáculos. A EA é uma doença relativamente rara, portanto, a inscrição de um número suficiente de indivíduos para ensaios clínicos válidos exigirá esforços agressivos para identificar e recrutar participantes em potencial, incluindo colaboração internacional em vários locais. Como a nefropatia da EA progride para insuficiência renal terminal ao longo de décadas, será difícil financiar e sustentar ensaios baseados em desfechos, como taxa de declínio da TFG ou idade de início da doença renal terminal. Os pais de crianças com SA parecem ter relativamente pouco entusiasmo por ensaios clínicos envolvendo biópsias renais seriadas. São necessários estudos de biomarcadores da progressão da doença que possam servir como desfechos de ensaios clínicos. Ensaios clínicos em EA devem ser planejados de modo que os efeitos de confusão do genótipo nos resultados sejam minimizados.

Descrição da Função e Responsabilidades do Escritório Central da Universidade de Minnesota

A equipe do escritório central da University of Minnesota PI e do Alport Syndrome Treatments and Outcomes Registry (ASTOR) projetará, implementará e monitorará protocolos, incluindo monitoramento de segurança de dados, compartilhamento de dados e atividades de disseminação de informações. O escritório central abrigará e gerenciará todos os dados gerados pelo estudo multilocal. A ASTOR estabeleceu um sistema de gerenciamento de dados baseado em Oracle e é proprietária do software necessário para expandir e traduzir o sistema existente para permitir a transferência precisa de dados clínicos de sites participantes para armazenamento, recuperação e análise estatística. A ASTOR tem um site público existente que será aprimorado para fornecer informações de estudo de idioma específico (chinês, francês, alemão e espanhol) relacionadas aos objetivos do estudo em vários locais, estrutura organizacional e protocolos e procedimentos do estudo. A ASTOR criará e gerenciará todos os formulários eletrônicos de coleta de dados relevantes e sistemas de armazenamento de banco de dados. As responsabilidades da equipe da ASTOR incluem o desenvolvimento de banco de dados, gerenciamento, controle de qualidade e transmissão segura de dados de sujeitos não identificados. A ASTOR criará um script de telefone genérico e os dados obtidos durante a conversa telefônica serão registrados no formulário de transcrição e inseridos no sistema de gerenciamento de banco de dados. Os scripts serão traduzidos adequadamente.