Monikeskuskontrolloidut kliiniset tutkimukset Alportin oireyhtymässä - Toteutettavuustutkimus

Tämän usean paikan tutkimuksen erityistavoitteet ovat kaksijakoiset. Ensimmäinen tavoite on osoittaa, että rekistereidemme ja kliinisten verkostojemme kautta käytettävissämme Alportin oireyhtymän (AS) populaatioissa on riittävä määrä sairastuneita koehenkilöitä AS-nefropatian alkuvaiheessa tiettyjen rekrytointitavoitteiden saavuttamiseksi. Näin tunnistetut kliiniset populaatiot muodostavat pohjan tulevalle RO1-ehdotukselle kliinisen tutkimuksen rahoittamiseksi. Toinen tavoite on tutkia virtsan uromoduliinin erittymistä ja sen suhdetta virtsan albumiinieritykseen varhaisessa AS

Erityinen tavoite #1:

Viisi alueellista rekrytointikeskusta Yhdysvalloissa, Kanadassa, Kiinassa, Ranskassa ja Saksassa tiedustelee olemassa olevia AS-rekistereitä ja tietokantoja sekä seuraa uusien AS-tapausten kertymistä 18 kuukauden ajanjakson aikana, jotta koehenkilöt voidaan määrittää neljään sairausluokkaan:

• Normaali albumiinin erittyminen (albumiini/kreatiniinisuhde [ACR] < 30 mg/g), ilman hoitoa
• Mikroalbuminuria (ACR > 30 mg/g, proteiini/kreatiniini-suhde [Prot/Cr] < 0,2 mg/mg), ilman hoitoa
• Selvä proteinuria (Prot/Cr > 0,2 mg/mg), ilman hoitoa
• Selvä proteinuria (Prot/Cr > 0,2 mg/mg), huolimatta hoidosta angiotensiinikonvertaasin estäjällä

Aluekeskukset *

• Yhdysvallat: Alport Syndrome Treatments and Outcomes Registry (ASTOR), Minnesotan yliopiston ja Utahin yliopiston yhteistyö
• Kanada: Toronton yliopisto ja sairaiden lasten sairaala
• Kiina: Pekingin yliopiston ensimmäinen sairaala
• Ranska: Centre de Référence des Maladies Rénales Héréditaires de l'Enfant et d l'Adulte (MARHEA), joka sijaitsee Clinique Maurice Lamy Hopital Necker-Enfants Maladesissa, Pariisissa
• Saksa: European Alport Registry, joka sijaitsee Göttingenin yliopistossa

Erityinen tavoite #2

Yhdysvallat (vain): Meillä on 410 jäädytetyn virtsanäytteen arkisto AS-miehistä, joilla on normaali albumiinin eritys, mikroalbuminuria (MA) tai proteinuria, mukaan lukien 46 miestä, joilla on 2 tai useampi sarjanäytettä. Käytämme varastoituja virtsanäytteitä uromoduliinipitoisuuksien mittaamiseen. Sen määrittämiseksi, väheneekö virtsan uromoduliinin erittyminen AS:n edetessä, vertaamme virtsan uromoduliinin kreatiniinisuhteita (UCR) näissä ryhmissä. Mittaamme myös virtsan albumiini:uromoduliini-suhteet (AUR) ja analysoimme, edeltääkö AUR:n nousu ACR:n nousua. Jokaisessa ryhmässä on 20 potilasta. Tuloksia verrataan khi-neliöanalyysillä.

Merkitys

Vaikka Alportin oireyhtymä (AS) on lasten ja nuorten aikuisten loppuvaiheen munuaissairauden (ESRD) pääasiallinen geneettinen syy, kliinisiä tutkimuksia ei ole tehty AS-nefropatian etenemisen viivyttämiseen tai pysäyttämiseen tähtäävien hoitojen testaamiseksi.

AS muodostaa noin 2 % lapsista, joilla on krooninen munuaissairaus, dialyysilapsista ja lapsista munuaisensiirron saajia Yhdysvalloissa. AS johtuu mutaatioista geeneissä, jotka koodaavat munuaiskerästen, sisäkorvan ja silmän tyvikalvojen tyypin IV α3α4α5 kollageeniverkostoa. Noin 80 prosentilla AS-perheistä on X-kytketty tauti (XLAS), joka johtuu mutaatioista COL4A5-geenissä, joka koodaa tyypin IV kollageenin α5-ketjua. XLAS-miehet etenevät vääjäämättä ESRD:hen, ja ESRD-riski on 50 % 25-vuotiaana, 90 % 40-vuotiaana ja lähes 100 % 60-vuotiaana. ESRD:n ikä korreloi voimakkaasti genotyypin kanssa. ESRD-riski 30 ikään mennessä on 90 % deleetioissa ja nonsense-mutaatioissa, 70 % silmukointimutaatioissa ja 50 % missense-mutaatioissa. XLAS-naarailla on pienempi, mutta merkittävä riski saada ESRD: 12 % 45-vuotiaana, 30 % 60-vuotiaana ja 40 % 80-vuotiaana.

Vaikka munuaisensiirrolla AS:n vuoksi on erinomaisia ​​tuloksia, terapiat, jotka voivat viivyttää ESRD:tä, parantaisivat sairastuneiden potilaiden ja perheiden elämää ja todennäköisesti vähentäisivät hoitokustannuksia. Useat hoidot parantavat tuloksia AS:n eläinmalleissa, mukaan lukien angiotensiinia konvertoivan entsyymin esto (ACEi, AT1-reseptorin esto (ARB), TGF-β1:n, matriksin metalloproteinaasien, vasopeptidaasi A:n (11) tai HMG-CoA-reduktaasin esto; kemokiinireseptori 1 esto, BMP-7, kantasolut ja säteilytys. ARAS-hiirillä ACEi-hoidon aloittaminen ennen proteinurian alkamista suppressoi proteinuriaa ja atsotemiaa ja kaksinkertaisti eloonjäämisajan; pienempiä, mutta silti merkittäviä parannuksia tuloksessa tapahtui, kun ACEi aloitettiin proteinurian alkamisen jälkeen. Ennen proteinurian alkamista aloitettu ACEi-hoito pidensi eloonjäämistä koiran XLAS-potilailla.

Huolimatta siitä, että kontrolloituja tutkimuksia, jotka osoittaisivat, että ACEi/ARB muuttavat ihmisen AS-nefropatian kulkua, puuttuvat täydellisesti, monet AS-potilaat saavat empiiristä ACEi/ARB-hoitoa. Vastauksena Pediatric Nephrology listservin kautta vuonna 2007 suorittamaan kyselyyn, 97 % 107 lasten nefrologista ilmoitti hoitavansa empiirisesti AS:ta sairastavia lapsia munuaisten toiminnan säilyttämiseksi. 70 % aloittaa hoidon, lähes aina ACE:lla tai ARB:llä, kun potilaille on kehittynyt selvä proteinuria. Siten useimmat lasten nefrologit hoitavat AS:ia sairastavia lapsia aineilla, joiden ei ole osoitettu muuttavan taudin luonnollista historiaa ihmisillä. Hoidon aloittamista kuitenkin tyypillisesti viivästetään, kunnes proteinuria on kehittynyt yli pisteen, jolloin suurin hyöty havaittiin eläinmalleissa. Tutkimustulokset viittaavat siihen, että lumekontrolloitu tutkimus interventiosta, kuten ACEi:sta, AS-lapsille, joilla on normaali albumiinin eritys tai mikroalbuminuria, ei olisi ristiriidassa lasten nefrologian tavanomaisen käytännön kanssa.

ACEi-hoidon aiheuttama proteinurian ohimenevä väheneminen osoitettiin yhdessä pienessä, kontrolloimattomassa tutkimuksessa AS-potilailla sekä ranskalaisilla ja kiinalaisilla AS-populaatioilla, kuten esitutkimuksissa on kuvattu. Toinen pieni, kontrolloimaton tutkimus osoitti, että ACEi:llä yhdistettynä aldosteroniantagonismiin oli suurempi suppressiivinen vaikutus proteinuriaan AS-potilailla kuin ACEi:llä yksinään. Euroopan Alport-rekisteri suorittaa jatkuvaa analyysiä ACEi:llä hoidetuista AS-miehistä verrattuna hoitamattomiin historiallisiin kontrolleihin; tämän tutkimuksen alustavat tiedot viittaavat myönteisesti ESRD:n ajoitukseen.

AS:n haasteena on nykyään testata eläinkokeissa lupaavia hoitoja ja verrata niitä tehokkuuden, haittavaikutusten ja kustannusten suhteen. Koska ACEi-hoito on ollut tehokasta eläinkokeissa, suhteellisen turvallista ja edullista ja sitä käytetään jo empiirisesti, tarvitaan kontrolloituja tutkimuksia ACEi:n tehokkuuden ja hoidon optimaalisen ajoituksen testaamiseksi. AS-hoitojen kokeilussa on useita esteitä. AS on suhteellisen harvinainen sairaus, joten riittävän määrän koehenkilöiden rekisteröinti päteviin kliinisiin tutkimuksiin edellyttää aggressiivisia ponnisteluja mahdollisten osallistujien tunnistamiseksi ja värväämiseksi, mukaan lukien useiden toimipisteiden kansainvälinen yhteistyö. Koska AS-nefropatia etenee ESRD:hen vuosikymmenien aikana, tutkimuksia, jotka perustuvat päätepisteisiin, kuten GFR:n laskun määrään tai ikään ESRD:n alkaessa, on vaikea rahoittaa ja ylläpitää. AS-lasten vanhemmat näyttävät olevan suhteellisen vähän innostuneita kliinisistä kokeista, joihin sisältyy sarja munuaisbiopsia. Tarvitaan tutkimuksia taudin etenemisen biomarkkereista, jotka voisivat toimia kliinisen tutkimuksen päätepisteinä. AS:n kliiniset kokeet tulee suunnitella siten, että genotyypin hämmentävät vaikutukset tuloksiin minimoidaan.

Kuvaus Minnesotan yliopiston keskustoimiston roolista ja vastuualueista

Minnesotan yliopiston PI ja Alportin oireyhtymän hoito- ja tulosrekisterin (ASTOR) keskustoimiston henkilökunta suunnittelee, toteuttaa ja valvoo protokollia, mukaan lukien tietoturvallisuuden seuranta, tiedon jakaminen ja tiedon levittäminen. Keskustoimistossa säilytetään ja hallinnoidaan kaikkea monipaikkatutkimuksen tuottamaa tietoa. ASTOR on perustanut Oracle-pohjaisen tiedonhallintajärjestelmän ja omistaa ohjelmiston, jota tarvitaan nykyisen järjestelmän laajentamiseen ja kääntämiseen, jotta kliiniset tiedot voidaan siirtää tarkasti osallistuvilta sivustoilta tallennusta, hakua ja tilastollista analysointia varten. ASTORilla on olemassa julkinen verkkosivusto, jota parannellaan tarjoamaan kielikohtaisia ​​(kiina, ranska, saksa ja espanja) tutkimustietoja, jotka liittyvät usean paikan tutkimuksen tavoitteisiin, organisaatiorakenteeseen sekä kokeilukäytäntöihin ja -menettelyihin. ASTOR luo ja hallinnoi kaikki asiaankuuluvat sähköiset tiedonkeruulomakkeet ja tietokantajärjestelmät. ASTORin henkilöstön tehtäviin kuuluu tietokannan kehittäminen, hallinta, laadunvalvonta ja tunnistamattomien henkilötietojen turvallinen välittäminen. ASTOR luo yleisen puhelinskriptin ja puhelinkeskustelun aikana saadut tiedot tallennetaan kopiolomakkeeseen ja syötetään tietokannan hallintajärjestelmään. Käsikirjoitukset käännetään asianmukaisesti.