統合失調症におけるトシリズマブの非盲検試験

統合失調症は、罹患した個人や家族に生涯にわたる影響を与える慢性的な衰弱性障害です。 統合失調症は、現在利用可能な治療にもかかわらず持続する認知または思考の障害にも関連しており、生活の質および全体的な機能の重要な決定要因です。 免疫系の異常と統合失調症、特に炎症の増加との関連は、この分野で最も永続的な発見の 1 つです。 6件の試験のうち4件で、非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）による治療が精神病理学の有意な改善と関連していることがわかりました（Muller et al., 2010a; Muller et al., 2010b）。 血清サイトカインレベルは、2 つの研究 (Laan et al., 2010; Muller et al., 2004) で応答を予測し、別の研究では、補助的な NSAID 治療による認知の改善傾向が見出されました (Muller et al., 2005)。 これらの調査結果は、統合失調症患者のサブセットにおける炎症の病態生理学的役割に対する重要な経験的サポートを提供します。

サイトカインは、末梢および脳に影響を与える炎症の重要な調節因子です。 IL-6 は、末梢血白血球、中枢神経系のミクログリアおよび星状細胞によって産生されるサイトカインです。 統合失調症患者では血清 IL-6 レベルが上昇し、ベースライン時および抗精神病薬治療後の IL-6 と精神病理全体との間に有意な正の相関関係があることが 2 つの研究で報告されています (Miller et al., 2011)。 統合失調症は、現在の治療にもかかわらず持続する認知障害と関連しており、生活の質と全体的な機能の重要な決定要因です。 統合失調症以外の集団では、血清 IL-6 レベルが高いほど、認知能力の低下、認知機能の低下、および海馬の灰白質体積の減少に関連しています (Marsland et al., 2006; Marsland et al., 2008)。 最初のエピソードの精神病のサンプルでは、​​IL-6 メッセンジャーのリボ核酸の発現は、左海馬の体積が小さいことの有意な予測因子でした (Mondelli et al., 2011)。

他のいくつかの証拠は、統合失調症で IL-6 を標的とする理論的背景を提供します。 IL-6 (Paul-Samojedny et al., 2010) およびその受容体 (Sun et al., 2008) の遺伝子の多型は、統合失調症と関連しています。 マウスでは、妊娠中に母体に IL-6 を 1 回注射すると、成体の子孫にプレパルス障害と潜在的な阻害障害が生じました (Smith et al., 2007)。 出生前の母親の感染症は、統合失調症の複製危険因子です (Brown and Derkits, 2010)。 ラットの出生前免疫活性化モデルでは、成人の子孫は、通常の統合失調症発症年齢と相同な年齢で血清IL-6レベルが上昇しており、ハロペリドールによる治療後に有意に低下しています (Romero et al., 2007; Romero et al.ら、2010)。 別の動物研究では、ケタミンによって誘導される神経細胞による IL-6 の産生が、脳の NADPH オキシダーゼの活性化と、それに続く急速に上昇するパルブアルブミンを発現する介在ニューロンの機能不全の原因であることがわかりました (Behrens et al., 2008)。 これらの発見は、統合失調症の病態生理学における IL-6 の潜在的な役割をさらに裏付けるものです。

私たちの予備研究では、18-70 歳の統合失調症患者で非クロザピン系抗精神病薬を服用している患者が、血清サイトカインの空腹時採血と、認知を含む精神病理学の評価を受けました。 被験者は NSAIDs を服用しておらず、免疫障害、過去 1 か月の違法薬物の使用、または過去 2 週間の抗生物質の使用歴はありませんでした。 39人の患者において、年齢、性別、人種、喫煙、BMI、社会経済的地位、血清コルチゾール、向精神薬、知能指数、および精神病理学の重症度の潜在的な交絡効果を調整した後、より高い血清IL-6レベルはより大きな認知障害を予測しました。統合失調症の認知の簡易評価 (BACS) 複合スコアによる線形回帰モデル (p = 0.002、図 1)。 IL-6レベルが高いほど、言語記憶のスコアが大幅に低くなります（r = -0.40、 p<0.01) およびモーター速度 (r=-0.42、 p<0.01) BACS のサブテスト。

初年度は1回の臨床試験を予定しています。 統合失調症の安定した外来患者 10 人を対象に、抗精神病薬の補助薬としてのトシリズマブの安全性、忍容性、および有効性を判断するために、8 週間の非盲検試験を実施します。

トシリズマブはこれまで統合失調症の治療に使用されたことがなく、この方法での使用は実験的です. 関節リウマチの人に見られるリスクは知られていますが、統合失調症で使用すると未知のリスクがあるかもしれません. 臨床的に重大な薬物副作用には、アナフィラキシー (0.4%)、感染症 (0.1-7.8%)、腸穿孔、好中球減少症 (7.0%)、および心不全が含まれます。 一般的なトシリズマブの既知の副作用には、肝酵素 (AST、ALT) の増加、高血圧、頭痛、好中球減少症、注入関連反応、上気道感染症、および鼻咽頭炎が含まれます。

あまり一般的ではない副作用には、末梢浮腫、めまい、発疹、総コレステロールおよび LDL の増加、甲状腺機能低下症、下痢、腹痛、口内潰瘍、胃潰瘍、口内炎、体重増加、胃炎、血小板減少症、白血球減少症、ビリルビンの増加、結膜炎、腎結石症、気管支炎、咳、呼吸困難、単純ヘルペス。 まれな副作用には、蜂窩織炎、真菌感染症、憩室炎、胃腸炎、帯状疱疹、高トリグリセリド血症、悪性腫瘍（乳房および結腸を含む）、多発性硬化症、中耳炎、肺炎、敗血症、結核、尿路感染症、および水痘が含まれます。

統合失調症の被験者は、ジョージア健康科学大学の外来精神科クリニックまたは他のサテライト共同サイトからアクセスされます。 この研究には、スクリーニング、ベースライン、および2、4、および8週間の5回の訪問があります。 スクリーニングでは、すべての被験者に、同意に署名するための評価、インフォームドコンセント、および診断および統計マニュアルの精神病および情動障害モジュールの構造化された臨床面接が実施されます。 病歴と身体検査、絶食検査（CBC、完全代謝パネル、脂質パネル、尿検査、尿薬物スクリーニング（UDS））、ツベルクリン皮膚検査、12 誘導心電図を実施します。 ベースラインでは、ポジティブおよびネガティブ シンドローム スケール、BACS、およびクリニカル グローバル インプレッション スケール (CGI) を実行し、IL-6 および高感度 c 反応性タンパク質 (hsCRP) の採血を行います。 すべての被験者は、関節リウマチの成人に推奨される開始用量であるトシリズマブの 4 mg/kg 注入を受けます。 注入後 1 日目と 7 日目に被験者に電話で連絡し、注入関連の事象を評価します。 2 週目と 4 週目には、インターバル履歴、身体検査、ポジティブおよびネガティブ シンドローム スケール、BACS、および CGI を実行します。 練習効果を避けるために、異なるバージョンの BACS が使用されます。 4 週目に、絶食検査室 (CBC、完全代謝パネル、脂質パネル、IL-6、hsCRP、および UDS) を入手し、被験者はトシリズマブの 4 mg/kg 注入を受けます。電話で被験者に連絡します。注入関連のイベントを評価するための 2 回目の注入後の 1 および 7。 8 週目には、インターバル履歴、身体検査を実施し、ポジティブおよびネガティブ シンドローム スケール、BACS、CGI を管理し、絶食ラボ (CBC、完全代謝パネル、脂質パネル、IL-6、hsCRP、および UDS) を取得します。 . 患者は、任意の時点で除外基準を満たした場合、中止されます。