Открытое исследование тоцилизумаба при шизофрении

Шизофрения является хроническим изнурительным заболеванием с пожизненными последствиями для больных людей и их семей. Шизофрения также связана с нарушением когнитивных функций или мышления, которое сохраняется, несмотря на доступные в настоящее время методы лечения, и является важной детерминантой качества жизни и общего функционирования. Связь между аномалиями иммунной системы и шизофренией, в частности усилением воспаления, является одним из наиболее устойчивых открытий в этой области. Четыре из шести испытаний показали, что лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) было связано со значительным улучшением психопатологических состояний (Muller et al., 2010a; Muller et al., 2010b). Уровни цитокинов в сыворотке предсказывали ответ в двух исследованиях (Laan et al., 2010; Muller et al., 2004), а еще одно исследование выявило тенденцию к улучшению когнитивных функций (Muller et al., 2005) при дополнительном лечении НПВП. Эти данные обеспечивают важную эмпирическую поддержку патофизиологической роли воспаления в подгруппе пациентов с шизофренией.

Цитокины являются ключевыми регуляторами воспаления, оказывающими влияние на периферию и головной мозг. ИЛ-6 представляет собой цитокин, продуцируемый лейкоцитами периферической крови, а также микроглией и астроцитами центральной нервной системы. Уровни IL-6 в сыворотке повышены у пациентов с шизофренией, и в двух исследованиях сообщалось о достоверной положительной корреляции между IL-6 и общей психопатологией на исходном уровне и после лечения нейролептиками (Miller et al., 2011). Шизофрения связана с нарушением когнитивных функций, которое сохраняется, несмотря на современные методы лечения, и является важной детерминантой качества жизни и общего функционирования. В популяциях, не страдающих шизофренией, более высокие уровни IL-6 в сыворотке связаны с более слабыми когнитивными функциями, снижением когнитивных функций и меньшим объемом серого вещества гиппокампа (Marsland et al., 2006; Marsland et al., 2008). В образце первого эпизода психоза экспрессия рибонуклеиновой кислоты мессенджера IL-6 была значимым предиктором меньшего объема левого гиппокампа (Mondelli et al., 2011).

Несколько других линий доказательств обеспечивают теоретическую основу для нацеливания на IL-6 при шизофрении. Полиморфизмы гена IL-6 (Paul-Samojedny et al., 2010) и его рецептора (Sun et al., 2008) связаны с шизофренией. У мышей однократная материнская инъекция IL-6 во время беременности вызывала препульс и дефицит латентного торможения у взрослых потомков (Smith et al., 2007). Пренатальные материнские инфекции являются повторяющимся фактором риска шизофрении (Brown and Derkits, 2010). В модели пренатальной иммунной активации крыс взрослые потомки имеют повышенный уровень ИЛ-6 в сыворотке в возрасте, гомологичном обычному возрасту начала шизофрении, который значительно снижается после лечения галоперидолом (Romero et al., 2007; Romero et al. др., 2010). Другое исследование на животных показало, что индуцированная кетамином продукция нейронов IL-6 ответственна за активацию НАДФН-оксидазы головного мозга и последующую дисфункцию интернейронов, экспрессирующих парвальбумин с быстрым выбросом (Behrens et al., 2008). Эти данные подтверждают потенциальную роль IL-6 в патофизиологии шизофрении.

В нашем предварительном исследовании у пациентов с шизофренией в возрасте 18–70 лет, принимающих неклозапиновые нейролептики, натощак брали кровь на цитокины в сыворотке и оценивали психопатологию, включая когнитивные функции. Субъекты не принимали НПВП и не имели в анамнезе иммунных нарушений, употребления запрещенных наркотиков в течение последнего месяца или использования антибиотиков в течение последних 2 недель. У 39 пациентов, после учета потенциальных искажающих эффектов возраста, пола, расы, курения, ИМТ, социально-экономического статуса, кортизола в сыворотке, психотропных препаратов, коэффициента умственного развития и тяжести психопатологии, более высокие уровни ИЛ-6 в сыворотке предсказывали большее когнитивное нарушение, измеренное по составной оценке Краткой оценки познания при шизофрении (BACS) в модели линейной регрессии (p = 0,002, рис. 1). Более высокие уровни IL-6 также были связаны со значительно более низкими показателями вербальной памяти (r=-0,40, p<0,01) и скорость двигателя (r=-0,42, p<0,01) субтесты BACS.

В первый год планируется одно клиническое исследование. Мы проведем 8-недельное открытое исследование для определения безопасности, переносимости и эффективности тоцилизумаба в качестве дополнения к антипсихотикам у 10 амбулаторных пациентов со стабильной шизофренией.

Тоцилизумаб ранее не применялся для лечения шизофрении, и его использование таким образом является экспериментальным. Риски, которые были обнаружены у людей с ревматоидным артритом, известны, но могут быть неизвестные риски при использовании при шизофрении. К клинически значимым побочным реакциям относятся анафилаксия (0,4%), инфекции (0,1–7,8%), перфорация кишечника, нейтропения (7,0%) и сердечная недостаточность. Известные распространенные побочные эффекты тоцилизумаба включают: повышение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ), артериальную гипертензию, головную боль, нейтропению, инфузионные реакции, инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит.

Менее распространенные побочные эффекты включают: периферические отеки, головокружение, сыпь, повышение общего холестерина и ЛПНП, гипотиреоз, диарею, боль в животе, язвы во рту, язву желудка, стоматит, увеличение массы тела, гастрит, тромбоцитопению, лейкопению, повышение билирубина, конъюнктивит, нефролитиаз, бронхит, кашель, одышка, простой герпес. К редким побочным эффектам относятся: флегмона, грибковые инфекции, дивертикулит, гастроэнтерит, опоясывающий герпес, гипертриглицеридемия, злокачественные новообразования (включая молочную железу и толстую кишку), рассеянный склероз, средний отит, пневмония, сепсис, туберкулез, инфекции мочевыводящих путей и ветряная оспа.

Субъекты с шизофренией будут получать доступ из амбулаторной психиатрической клиники Университета медицинских наук Джорджии или других вспомогательных совместных сайтов. Исследование включает 5 посещений: скрининговое, исходное и через 2, 4 и 8 недель. При скрининге все субъекты будут проходить оценку, чтобы подписать согласие, информированное согласие и структурированное клиническое интервью для модулей психоза и аффективных расстройств Диагностического и статистического руководства. Мы проведем медицинский анамнез и медицинский осмотр, лабораторные анализы натощак (CBC, полная метаболическая панель, панель липидов, анализ мочи и скрининг мочи на наркотики (UDS)), кожный туберкулиновый тест и электрокардиограмму в 12 отведениях. На исходном уровне мы проведем шкалу положительных и отрицательных синдромов, BACS и шкалу общих клинических впечатлений (CGI), а также возьмем кровь на IL-6 и высокочувствительный с-реактивный белок (hsCRP). Все субъекты получат инфузию тоцилизумаба 4 мг/кг, рекомендуемую начальную дозу для взрослых с ревматоидным артритом. Мы свяжемся с субъектами по телефону в день 1 и 7 после инфузии, чтобы оценить любые события, связанные с инфузией. На 2-й и 4-й неделе мы проведем сбор анамнеза, физикальный осмотр, шкалу положительных и отрицательных синдромов, BACS и CGI. Будут использоваться различные версии BACS, чтобы избежать эффекта тренировки. На 4-й неделе мы получим лабораторные анализы натощак (CBC, полная метаболическая панель, панель липидов, IL-6, hsCRP и UDS), и субъекты получат инфузию 4 мг/кг тоцилизумаба. Мы свяжемся с субъектами по телефону в день 1 и 7 после второй инфузии для оценки любых событий, связанных с инфузией. На 8-й неделе мы собираем анамнез, физический осмотр и проводим шкалу положительных и отрицательных синдромов, BACS, CGI и получаем лабораторные анализы натощак (CBC, полная метаболическая панель, панель липидов, IL-6, hsCRP и UDS) . Пациенты будут исключены из исследования, если они соответствуют любому критерию исключения в любой момент времени.