Eine Open-Label-Studie mit Tocilizumab bei Schizophrenie

Schizophrenie ist eine chronische, schwächende Erkrankung mit lebenslangen Folgen für betroffene Personen und Familien. Schizophrenie ist auch mit einer Beeinträchtigung der Kognition oder des Denkens verbunden, die trotz derzeit verfügbarer Behandlungen bestehen bleibt, und ist eine wichtige Determinante der Lebensqualität und der Gesamtfunktion. Assoziationen zwischen Anomalien des Immunsystems und Schizophrenie, insbesondere erhöhte Entzündung, sind eine der dauerhafteren Erkenntnisse auf diesem Gebiet. Vier von sechs Studien fanden heraus, dass die Behandlung mit nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAIDs) mit einer signifikanten Verbesserung der Psychopathologie einherging (Muller et al., 2010a; Muller et al., 2010b). In zwei Studien (Laan et al., 2010; Muller et al., 2004) prognostizierte der Zytokinspiegel im Serum die Reaktion, und eine weitere Studie fand einen Trend zu einer verbesserten Kognition (Muller et al., 2005) bei begleitender NSAID-Behandlung. Diese Ergebnisse liefern eine wichtige empirische Unterstützung für eine pathophysiologische Rolle der Entzündung bei einer Untergruppe von Patienten mit Schizophrenie.

Zytokine sind wichtige Entzündungsregulatoren, die in der Peripherie und im Gehirn wirken. IL-6 ist ein Zytokin, das von peripheren Blutleukozyten und Mikroglia und Astrozyten des zentralen Nervensystems produziert wird. Die IL-6-Spiegel im Serum sind bei Patienten mit Schizophrenie erhöht, und zwei Studien berichteten signifikante positive Korrelationen zwischen IL-6 und der Gesamtpsychopathologie zu Studienbeginn und nach antipsychotischer Behandlung (Miller et al., 2011). Schizophrenie ist mit einer Beeinträchtigung der Kognition verbunden, die trotz aktueller Behandlungen fortbesteht, und ist eine wichtige Determinante der Lebensqualität und der Gesamtfunktion. In Populationen außerhalb von Schizophrenie sind höhere Serum-IL-6-Spiegel mit schlechterer Kognition, kognitivem Rückgang und einem geringeren Volumen der grauen Substanz im Hippocampus verbunden (Marsland et al., 2006; Marsland et al., 2008). In einer Probe der ersten Episode einer Psychose war die Expression der IL-6-Boten-Ribonukleinsäure ein signifikanter Prädiktor für ein kleineres linkes Hippocampus-Volumen (Mondelli et al., 2011).

Mehrere andere Beweislinien liefern einen theoretischen Hintergrund für das Targeting von IL-6 bei Schizophrenie. Polymorphismen des Gens für IL-6 (Paul-Samojedny et al., 2010) und seines Rezeptors (Sun et al., 2008) wurden mit Schizophrenie in Verbindung gebracht. Bei Mäusen verursachte eine einmalige mütterliche Injektion von IL-6 während der Trächtigkeit Präpuls- und latente Hemmungsdefizite bei den erwachsenen Nachkommen (Smith et al., 2007). Pränatale mütterliche Infektionen sind ein replizierter Risikofaktor für Schizophrenie (Brown und Derkits, 2010). In einem pränatalen Immunaktivierungsmodell bei Ratten haben erwachsene Nachkommen erhöhte Serum-IL-6-Spiegel in einem Alter, das mit dem üblichen Alter des Beginns der Schizophrenie übereinstimmt, die nach der Behandlung mit Haloperidol signifikant erniedrigt sind (Romero et al., 2007; Romero et a., 2010). Eine weitere Tierstudie ergab, dass die Ketamin-induzierte neuronale Produktion von IL-6 für die Aktivierung der NADPH-Oxidase im Gehirn und die nachfolgende Dysfunktion von Fast-Spike-Parvalbumin-exprimierenden Interneuronen verantwortlich ist (Behrens et al., 2008). Diese Befunde liefern weitere Unterstützung für eine potentielle Rolle von IL-6 in der Pathophysiologie von Schizophrenie.

In unserer vorläufigen Studie wurde bei Patienten mit Schizophrenie im Alter von 18 bis 70 Jahren, die Antipsychotika einnahmen, die nicht Clozapin waren, eine Nüchternblutentnahme auf Serumzytokine und eine Bewertung der Psychopathologie, einschließlich Kognition, durchgeführt. Die Probanden nahmen keine NSAIDs ein und hatten in den letzten 2 Wochen keine Immunstörungen, illegalen Drogenkonsum oder Antibiotikakonsum in der Vorgeschichte. Bei 39 Patienten prognostizierten höhere Serum-IL-6-Spiegel nach Kontrolle potenzieller verwirrender Effekte wie Alter, Geschlecht, Rasse, Rauchen, BMI, sozioökonomischer Status, Serumkortisol, psychotrope Medikamente, Intelligenzquotient und Schweregrad der Psychopathologie eine stärkere kognitive Beeinträchtigung, gemessen durch den Composite Score Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia (BACS) in einem linearen Regressionsmodell (p = 0,002, Abbildung 1). Höhere IL-6-Spiegel waren auch mit signifikant niedrigeren Werten beim verbalen Gedächtnis verbunden (r = -0,40, p<0,01) und Motordrehzahl (r=-0,42, p < 0,01) Untertests des BACS.

Im ersten Jahr ist eine klinische Studie geplant. Wir werden eine 8-wöchige Open-Label-Studie durchführen, um die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Tocilizumab als Zusatz zu antipsychotischen Medikamenten bei 10 stabilen ambulanten Patienten mit Schizophrenie zu bestimmen.

Tocilizumab wurde bisher noch nicht zur Behandlung von Schizophrenie eingesetzt, und seine Anwendung auf diese Weise ist experimentell. Die Risiken, die bei Menschen mit rheumatoider Arthritis gefunden wurden, sind bekannt, aber bei der Anwendung bei Schizophrenie können unbekannte Risiken bestehen. Zu den klinisch signifikanten unerwünschten Arzneimittelwirkungen zählen Anaphylaxie (0,4 %), Infektionen (0,1–7,8 %), Darmperforation, Neutropenie (7,0 %) und Herzinsuffizienz. Zu den bekannten und häufigen Nebenwirkungen von Tocilizumab gehören: Anstieg der Leberenzyme (AST, ALT), Bluthochdruck, Kopfschmerzen, Neutropenie, infusionsbedingte Reaktionen, Infektionen der oberen Atemwege und Nasopharyngitis.

Weniger häufige Nebenwirkungen sind: periphere Ödeme, Schwindel, Hautausschlag, erhöhtes Gesamtcholesterin und LDL, Hypothyreose, Durchfall, Bauchschmerzen, Geschwüre im Mund, Magengeschwür, Stomatitis, Gewichtszunahme, Gastritis, Thrombozytopenie, Leukopenie, erhöhtes Bilirubin, Konjunktivitis, Nephrolithiasis, Bronchitis, Husten, Atemnot, Herpes simplex. Seltene Nebenwirkungen umfassen: Zellulitis, Pilzinfektionen, Divertikulitis, Gastroenteritis, Herpes zoster, Hypertriglyzeridämie, bösartige Erkrankungen (einschließlich Brust und Dickdarm), Multiple Sklerose, Mittelohrentzündung, Lungenentzündung, Sepsis, Tuberkulose, Harnwegsinfektionen und Windpocken.

Patienten mit Schizophrenie werden von der ambulanten Psychiatrieklinik der Georgia Health Sciences University oder anderen Satelliten-Kooperationsstandorten aus erreicht. Die Studie hat 5 Besuche: Screening, Baseline und 2, 4 und 8 Wochen. Beim Screening wird allen Probanden die Bewertung zur Unterzeichnung der Einwilligung, Einverständniserklärung und das strukturierte klinische Interview für die Module des diagnostischen und statistischen Handbuchs für Psychose und affektive Störungen verabreicht. Wir führen eine Anamnese und körperliche Untersuchung, Fastenlabore (CBC, Complete Metabolic Panel, Lipid Panel, Urinanalyse und Urin-Drogenscreening (UDS)), einen Tuberkulin-Hauttest und ein 12-Kanal-Elektrokardiogramm durch. Zu Studienbeginn führen wir die Positive and Negative Syndrom Scale, BACS und Clinical Global Impressions Scale (CGI) durch und entnehmen Blut auf IL-6 und hochempfindliches c-reaktives Protein (hsCRP). Alle Probanden erhalten eine Infusion von 4 mg/kg Tocilizumab, der empfohlenen Anfangsdosis für Erwachsene mit rheumatoider Arthritis. Wir werden die Probanden am 1. und 7. Tag nach der Infusion telefonisch kontaktieren, um sie auf infusionsbedingte Ereignisse zu untersuchen. In Woche 2 und 4 führen wir eine Intervallanamnese, körperliche Untersuchung, positive und negative Syndromskala, BACS und CGI durch. Es werden verschiedene Versionen des BACS verwendet, um Übungseffekte zu vermeiden. In Woche 4 erhalten wir Fastenlabore (CBC, Complete Metabolic Panel, Lipid Panel, IL-6, hsCRP und UDS) und die Probanden erhalten eine 4 mg/kg Tocilizumab-Infusion. Wir werden die Probanden telefonisch kontaktieren 1 und 7 nach der zweiten Infusion, um infusionsbedingte Ereignisse zu beurteilen. In Woche 8 führen wir eine Intervallanamnese, eine körperliche Untersuchung durch und verwalten die positive und negative Syndromskala, BACS, CGI und erhalten Fastenlabore (CBC, Complete Metabolic Panel, Lipid Panel, IL-6, hsCRP und UDS). . Patienten werden zurückgezogen, wenn sie zu irgendeinem Zeitpunkt ein Ausschlusskriterium erfüllen.