Um estudo aberto de tocilizumabe na esquizofrenia

A esquizofrenia é um distúrbio crônico e debilitante com consequências ao longo da vida em indivíduos e famílias afetados. A esquizofrenia também está associada ao comprometimento da cognição ou pensamento, que persiste apesar dos tratamentos atualmente disponíveis, e é um importante determinante da qualidade de vida e função geral. As associações entre anormalidades do sistema imunológico e esquizofrenia, em particular o aumento da inflamação, são uma das descobertas mais duradouras no campo. Quatro dos seis estudos descobriram que o tratamento com anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) estava associado a uma melhora significativa na psicopatologia (Muller et al., 2010a; Muller et al., 2010b). Os níveis séricos de citocinas previram a resposta em dois estudos (Laan et al., 2010; Muller et al., 2004), e outro estudo encontrou uma tendência para melhorar a cognição (Muller et al., 2005) com o tratamento adjuvante com AINEs. Esses achados fornecem suporte empírico importante para um papel fisiopatológico da inflamação em um subconjunto de pacientes com esquizofrenia.

As citocinas são os principais reguladores da inflamação que exercem efeitos na periferia e no cérebro. A IL-6 é uma citocina produzida por leucócitos do sangue periférico, micróglia e astrócitos do sistema nervoso central. Os níveis séricos de IL-6 estão aumentados em pacientes com esquizofrenia, e dois estudos relataram correlações positivas significativas entre IL-6 e psicopatologia total no início e após o tratamento antipsicótico (Miller et al., 2011). A esquizofrenia está associada ao comprometimento da cognição, que persiste apesar dos tratamentos atuais, e é um importante determinante da qualidade de vida e função geral. Em populações fora da esquizofrenia, níveis séricos mais elevados de IL-6 estão associados a pior cognição, declínio cognitivo e menor volume de massa cinzenta do hipocampo (Marsland et al., 2006; Marsland et al., 2008). Em uma amostra de primeiro episódio de psicose, a expressão do ácido ribonucleico mensageiro da IL-6 foi um preditor significativo de menor volume do hipocampo esquerdo (Mondelli et al., 2011).

Várias outras linhas de evidência fornecem uma base teórica para direcionar a IL-6 na esquizofrenia. Polimorfismos do gene da IL-6 (Paul-Samojedny et al., 2010) e seu receptor (Sun et al., 2008) foram associados à esquizofrenia. Em camundongos, uma única injeção materna de IL-6 durante a gravidez causou déficits de pré-pulso e inibição latente na prole adulta (Smith et al., 2007). As infecções maternas pré-natais são um fator de risco replicado para esquizofrenia (Brown e Derkits, 2010). Em um modelo de ativação imune pré-natal em ratos, a prole adulta apresentou níveis séricos de IL-6 aumentados, em uma idade com homologia com a idade usual de início da esquizofrenia, que diminuíram significativamente após o tratamento com haloperidol (Romero et al., 2007; Romero et al. al., 2010). Outro estudo em animais descobriu que a produção neuronal de IL-6 induzida por cetamina é responsável pela ativação da NADPH-oxidase cerebral e subsequente disfunção de interneurônios que expressam parvalbumina de pico rápido (Behrens et al., 2008). Esses achados fornecem suporte adicional para um papel potencial da IL-6 na fisiopatologia da esquizofrenia.

Em nosso estudo preliminar, pacientes com esquizofrenia, com idades entre 18 e 70 anos e em uso de antipsicóticos não clozapínicos, tiveram uma coleta de sangue em jejum para citocinas séricas e avaliação da psicopatologia, incluindo cognição. Os indivíduos não estavam tomando AINEs e não tinham histórico de distúrbios imunológicos, uso de drogas ilícitas no mês anterior ou uso de antibióticos nas últimas 2 semanas. Em 39 pacientes, após controlar possíveis efeitos de confusão de idade, sexo, raça, tabagismo, IMC, status socioeconômico, cortisol sérico, medicamentos psicotrópicos, quociente de inteligência e gravidade da psicopatologia, níveis séricos mais altos de IL-6 previram maior comprometimento cognitivo, medido pelo escore composto da Breve Avaliação da Cognição na Esquizofrenia (BACS), em modelo de regressão linear (p=0,002, Figura 1). Níveis mais altos de IL-6 também foram associados a pontuações significativamente mais baixas na Memória Verbal (r=-0,40, p<0,01) e velocidade do motor (r=-0,42, p<0,01) subtestes do BACS.

No primeiro ano, um ensaio clínico está planejado. Conduziremos um estudo aberto de 8 semanas para determinar a segurança, tolerabilidade e eficácia do tocilizumabe como adjuvante aos medicamentos antipsicóticos em 10 pacientes ambulatoriais estáveis ​​com esquizofrenia.

O tocilizumab não foi usado antes no tratamento da esquizofrenia, e usá-lo dessa forma é experimental. Os riscos encontrados em pessoas com artrite reumatóide são conhecidos, mas pode haver riscos desconhecidos quando usado na esquizofrenia. As reações adversas medicamentosas clinicamente significativas incluem anafilaxia (0,4%), infecções (0,1-7,8%), perfuração intestinal, neutropenia (7,0%) e insuficiência cardíaca. Os efeitos colaterais conhecidos do tocilizumabe que são comuns incluem: aumento das enzimas hepáticas (AST, ALT), hipertensão, dor de cabeça, neutropenia, reações relacionadas à infusão, infecções do trato respiratório superior e nasofaringite.

Efeitos colaterais menos comuns incluem: edema periférico, tontura, erupção cutânea, aumento do colesterol total e LDL, hipotireoidismo, diarreia, dor abdominal, ulcerações na boca, úlcera gástrica, estomatite, ganho de peso, gastrite, trombocitopenia, leucopenia, aumento da bilirrubina, conjuntivite, nefrolitíase, bronquite, tosse, dispnéia, herpes simples. Efeitos colaterais raros incluem: celulite, infecções fúngicas, diverticulite, gastroenterite, herpes zoster, hipertrigliceridemia, malignidade (incluindo mama e cólon), esclerose múltipla, otite média, pneumonia, sepse, tuberculose, infecções do trato urinário e varicela.

Indivíduos com esquizofrenia serão acessados ​​na clínica psiquiátrica ambulatorial da Georgia Health Sciences University ou em outros sites colaborativos via satélite. O estudo tem 5 visitas: triagem, linha de base e 2, 4 e 8 semanas. Na Triagem, todos os indivíduos serão submetidos à avaliação para assinar o consentimento, consentimento informado e a entrevista clínica estruturada para os módulos de psicose e transtornos afetivos do Manual Diagnóstico e Estatístico. Faremos um histórico médico e exame físico, exames laboratoriais em jejum (hemograma completo, painel metabólico completo, painel lipídico, análise de urina e triagem de drogas na urina (UDS)), um teste cutâneo de tuberculina e um eletrocardiograma de 12 derivações. Na linha de base, realizaremos a Escala de Síndrome Positiva e Negativa, BACS e Escala de Impressões Clínicas Globais (CGI) e coletaremos sangue para IL-6 e proteína c-reativa de alta sensibilidade (hsCRP). Todos os indivíduos receberão uma infusão de 4 mg/kg de tocilizumabe, a dose inicial recomendada para adultos com artrite reumatoide. Entraremos em contato com os indivíduos por telefone no dia 1 e 7 após a infusão para avaliar quaisquer eventos relacionados à infusão. Nas semanas 2 e 4, realizaremos um histórico de intervalo, exame físico, Escala de Síndrome Positiva e Negativa, BACS e CGI. Versões diferentes do BACS serão usadas para evitar efeitos práticos. Na semana 4, obteremos exames laboratoriais em jejum (hemograma completo, painel metabólico completo, painel lipídico, IL-6, hsCRP e UDS) e os indivíduos receberão uma infusão de 4 mg/kg de tocilizumabe. Entraremos em contato com os indivíduos por telefone no dia 1 e 7 após a segunda infusão para avaliar quaisquer eventos relacionados à infusão. Na semana 8, faremos um histórico de intervalo, exame físico e administraremos a Escala de Síndrome Positiva e Negativa, BACS, CGI e obteremos exames laboratoriais em jejum (hemograma completo, painel metabólico completo, painel lipídico, IL-6, hsCRP e UDS) . Os pacientes serão retirados se atenderem a qualquer critério de exclusão a qualquer momento.