Un ensayo abierto de tocilizumab en la esquizofrenia

La esquizofrenia es un trastorno crónico y debilitante con consecuencias de por vida para las personas y familias afectadas. La esquizofrenia también se asocia con deterioro de la cognición o el pensamiento, que persiste a pesar de los tratamientos actualmente disponibles, y es un determinante importante de la calidad de vida y la función general. Las asociaciones entre las anomalías del sistema inmunitario y la esquizofrenia, en particular, el aumento de la inflamación, son uno de los hallazgos más duraderos en este campo. Cuatro de seis ensayos encontraron que el tratamiento con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se asoció con una mejora significativa en la psicopatología (Muller et al., 2010a; Muller et al., 2010b). Los niveles séricos de citoquinas predijeron la respuesta en dos estudios (Laan et al., 2010; Muller et al., 2004), y otro estudio encontró una tendencia a mejorar la cognición (Muller et al., 2005) con el tratamiento complementario con AINE. Estos hallazgos brindan un apoyo empírico importante para el papel fisiopatológico de la inflamación en un subconjunto de pacientes con esquizofrenia.

Las citocinas son reguladores clave de la inflamación que ejercen efectos en la periferia y el cerebro. La IL-6 es una citocina producida por los leucocitos de sangre periférica y la microglia y los astrocitos del sistema nervioso central. Los niveles séricos de IL-6 aumentan en pacientes con esquizofrenia, y dos estudios informaron correlaciones positivas significativas entre IL-6 y la psicopatología total al inicio y después del tratamiento antipsicótico (Miller et al., 2011). La esquizofrenia se asocia con deterioro de la cognición, que persiste a pesar de los tratamientos actuales, y es un determinante importante de la calidad de vida y la función general. En poblaciones fuera de la esquizofrenia, los niveles séricos más altos de IL-6 se asocian con una cognición más deficiente, deterioro cognitivo y menor volumen de materia gris del hipocampo (Marsland et al., 2006; Marsland et al., 2008). En una muestra de un primer episodio de psicosis, la expresión del ácido ribonucleico mensajero de IL-6 fue un predictor significativo de un volumen del hipocampo izquierdo más pequeño (Mondelli et al., 2011).

Varias otras líneas de evidencia proporcionan un trasfondo teórico para enfocarse en la IL-6 en la esquizofrenia. Los polimorfismos del gen de la IL-6 (Paul-Samojedny et al., 2010) y su receptor (Sun et al., 2008) se han relacionado con la esquizofrenia. En ratones, una sola inyección materna de IL-6 durante el embarazo causó déficits de inhibición prepulso y latente en la descendencia adulta (Smith et al., 2007). Las infecciones maternas prenatales son un factor de riesgo replicado para la esquizofrenia (Brown y Derkits, 2010). En un modelo de activación inmunitaria prenatal en ratas, las crías adultas han aumentado los niveles séricos de IL-6, a una edad con homología con la edad habitual de aparición de la esquizofrenia, que disminuyen significativamente tras el tratamiento con haloperidol (Romero et al., 2007; Romero et al. al., 2010). Otro estudio en animales encontró que la producción neuronal de IL-6 inducida por la ketamina es responsable de la activación de la NADPH-oxidasa cerebral y la subsiguiente disfunción de las interneuronas que expresan parvalbúmina de pico rápido (Behrens et al., 2008). Estos hallazgos brindan más apoyo para un papel potencial de la IL-6 en la fisiopatología de la esquizofrenia.

En nuestro estudio preliminar, a los pacientes con esquizofrenia, de 18 a 70 años de edad y que tomaban antipsicóticos sin clozapina, se les extrajo sangre en ayunas para determinar las citocinas séricas y se evaluó la psicopatología, incluida la cognición. Los sujetos no estaban tomando AINE y no tenían antecedentes de trastornos inmunitarios, uso de drogas ilícitas en el último mes o uso de antibióticos en las últimas 2 semanas. En 39 pacientes, después de controlar los posibles efectos de confusión de la edad, el sexo, la raza, el tabaquismo, el IMC, el nivel socioeconómico, el cortisol sérico, los medicamentos psicotrópicos, el cociente de inteligencia y la gravedad de la psicopatología, los niveles séricos más altos de IL-6 predijeron un mayor deterioro cognitivo, medido por la puntuación compuesta de la Evaluación Breve de la Cognición en la Esquizofrenia (BACS), en un modelo de regresión lineal (p=0,002, Figura 1). Los niveles más altos de IL-6 también se asociaron con puntuaciones significativamente más bajas en la memoria verbal (r = -0,40, p<0.01) y Velocidad del Motor (r=-0.42, p<0,01) subpruebas del BACS.

En el primer año, está previsto un ensayo clínico. Llevaremos a cabo un ensayo abierto de 8 semanas para determinar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de tocilizumab como complemento de los medicamentos antipsicóticos en 10 pacientes ambulatorios estables con esquizofrenia.

El tocilizumab no se ha usado antes en el tratamiento de la esquizofrenia y su uso es experimental. Se conocen los riesgos que se han encontrado en personas con artritis reumatoide, pero puede haber riesgos desconocidos cuando se usa en la esquizofrenia. Las reacciones adversas al fármaco clínicamente significativas incluyen anafilaxia (0,4 %), infecciones (0,1-7,8 %), perforación intestinal, neutropenia (7,0 %) e insuficiencia cardíaca. Los efectos secundarios conocidos de tocilizumab que son comunes incluyen: aumento de las enzimas hepáticas (AST, ALT), hipertensión, dolor de cabeza, neutropenia, reacciones relacionadas con la infusión, infecciones del tracto respiratorio superior y nasofaringitis.

Los efectos secundarios menos comunes incluyen: edema periférico, mareos, erupción cutánea, aumento del colesterol total y LDL, hipotiroidismo, diarrea, dolor abdominal, ulceraciones en la boca, úlcera gástrica, estomatitis, aumento de peso, gastritis, trombocitopenia, leucopenia, aumento de la bilirrubina, conjuntivitis, nefrolitiasis, bronquitis, tos, disnea, herpes simple. Los efectos secundarios raros incluyen: celulitis, infecciones fúngicas, diverticulitis, gastroenteritis, herpes zoster, hipertrigliceridemia, malignidad (incluyendo mama y colon), esclerosis múltiple, otitis media, neumonía, sepsis, tuberculosis, infecciones del tracto urinario y varicela.

Se accederá a los sujetos con esquizofrenia desde la clínica de psiquiatría para pacientes ambulatorios de la Universidad de Ciencias de la Salud de Georgia u otros sitios de colaboración satélite. El estudio consta de 5 visitas: cribado, basal y 2, 4 y 8 semanas. En el Screening, a todos los sujetos se les administrará la evaluación para firmar el consentimiento, el consentimiento informado y la entrevista clínica estructurada para los módulos del Manual Diagnóstico y Estadístico de psicosis y trastornos afectivos. Realizaremos un historial médico y un examen físico, análisis de laboratorio en ayunas (CBC, panel metabólico completo, panel de lípidos, análisis de orina y detección de drogas en orina (UDS)), una prueba cutánea de tuberculina y un electrocardiograma de 12 derivaciones. En Baseline, realizaremos la escala de síndrome positivo y negativo, BACS y la escala de impresiones clínicas globales (CGI), y extraeremos sangre para IL-6 y proteína c reactiva de alta sensibilidad (hsCRP). Todos los sujetos recibirán una infusión de 4 mg/kg de tocilizumab, la dosis inicial recomendada para adultos con artritis reumatoide. Nos comunicaremos con los sujetos por teléfono los días 1 y 7 después de la infusión para evaluar cualquier evento relacionado con la infusión. En las semanas 2 y 4, realizaremos un historial de intervalos, un examen físico, una escala de síndrome positivo y negativo, BACS y CGI. Se utilizarán diferentes versiones del BACS para evitar los efectos de la práctica. En la semana 4, obtendremos análisis de laboratorio en ayunas (CBC, panel metabólico completo, panel de lípidos, IL-6, hsCRP y UDS) y los sujetos recibirán una infusión de 4 mg/kg de tocilizumab. Nos comunicaremos con los sujetos por teléfono el día 1 y 7 después de la segunda infusión para evaluar cualquier evento relacionado con la infusión. En la Semana 8, realizaremos un historial de intervalos, un examen físico y administraremos la Escala de Síndrome Positivo y Negativo, BACS, CGI y obtendremos análisis de laboratorio en ayunas (CBC, Panel Metabólico Completo, panel de lípidos, IL-6, hsCRP y UDS) . Los pacientes serán retirados si cumplen algún criterio de exclusión en cualquier momento.