En öppen prövning av Tocilizumab vid schizofreni

Schizofreni är en kronisk, försvagande sjukdom med livslånga konsekvenser för drabbade individer och familjer. Schizofreni är också förknippat med nedsatt kognition eller tänkande, som kvarstår trots för närvarande tillgängliga behandlingar, och är en viktig bestämningsfaktor för livskvalitet och övergripande funktion. Samband mellan avvikelser i immunsystemet och schizofreni, i synnerhet ökad inflammation, är ett av de mer bestående fynden på området. Fyra av sex studier fann att behandling med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) var associerad med signifikant förbättring av psykopatologi (Muller et al., 2010a; Muller et al., 2010b). Serumcytokinnivåer förutspådde respons i två studier (Laan et al., 2010; Muller et al., 2004), och en annan studie fann en trend för förbättrad kognition (Muller et al., 2005) med tilläggsbehandling med NSAID. Dessa fynd ger viktigt empiriskt stöd för en patofysiologisk roll för inflammation hos en undergrupp av patienter med schizofreni.

Cytokiner är viktiga regulatorer av inflammation som utövar effekter i periferin och hjärnan. IL-6 är ett cytokin som produceras av perifera blodleukocyter, och centrala nervsystemets mikroglia och astrocyter. Serumnivåerna av IL-6 är förhöjda hos patienter med schizofreni, och två studier rapporterade signifikanta positiva korrelationer mellan IL-6 och total psykopatologi vid baslinjen och efter antipsykotisk behandling (Miller et al., 2011). Schizofreni är förknippat med nedsatt kognition, som kvarstår trots nuvarande behandlingar, och är en viktig bestämningsfaktor för livskvalitet och övergripande funktion. I populationer utanför schizofreni är högre IL-6-nivåer i serum associerade med sämre kognition, kognitiv försämring och mindre volym av grå substans i hippocampus (Marsland et al., 2006; Marsland et al., 2008). I ett psykosprov från första avsnittet var IL-6-budbärarribonukleinsyrauttryck en signifikant prediktor för mindre vänster hippocampusvolym (Mondelli et al., 2011).

Flera andra bevis ger en teoretisk bakgrund för att rikta in sig på IL-6 vid schizofreni. Polymorfismer av genen för IL-6 (Paul-Samojedny et al., 2010) och dess receptor (Sun et al., 2008) har associerats med schizofreni. Hos möss orsakade en enda modersinjektion av IL-6 under graviditeten prepuls och latent hämningsbrist hos den vuxna avkomman (Smith et al., 2007). Prenatala mödrainfektioner är en replikerad riskfaktor för schizofreni (Brown och Derkits, 2010). I en prenatal immunaktiveringsmodell för råtta har vuxen avkomma ökade IL-6-nivåer i serum, i en ålder med homologi med den vanliga åldern för debut av schizofreni, som minskar signifikant efter behandling med haloperidol (Romero et al., 2007; Romero et al., 2007; Romero et al. al., 2010). En annan djurstudie fann att ketamininducerad neuronal produktion av IL-6 är ansvarig för aktiveringen av hjärnans NADPH-oxidas och efterföljande dysfunktion av snabbt spikande parvalbumin-uttryckande interneuroner (Behrens et al., 2008). Dessa fynd ger ytterligare stöd för en potentiell roll för IL-6 i patofysiologin av schizofreni.

I vår preliminära studie fick patienter med schizofreni i åldern 18-70 år och som tog icke-klozapin antipsykotika en fasteblodtagning för serumcytokiner och bedömning av psykopatologi, inklusive kognition. Försökspersonerna tog inte NSAID och hade ingen historia av immunsjukdomar, olaglig droganvändning under den senaste månaden eller antibiotikaanvändning under de senaste 2 veckorna. Hos 39 patienter, efter kontroll för potentiella störande effekter av ålder, kön, ras, rökning, BMI, socioekonomisk status, serumkortisol, psykotropa mediciner, intelligenskvot och svårighetsgraden av psykopatologi, förutspådde högre serum IL-6-nivåer större kognitiv försämring, uppmätt. genom den sammansatta poängen Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia (BACS), i en linjär regressionsmodell (p=0,002, figur 1). Högre IL-6-nivåer associerades också med signifikant lägre poäng på det verbala minnet (r=-0,40, p<0,01) och motorhastighet (r=-0,42, p<0,01) deltest av BACS.

Under det första året planeras en klinisk prövning. Vi kommer att genomföra en 8-veckors öppen studie för att fastställa säkerheten, tolerabiliteten och effekten av tocilizumab som tillägg till antipsykotiska läkemedel hos 10 stabila öppenvårdspatienter med schizofreni.

Tocilizumab har inte använts tidigare vid behandling av schizofreni och att använda det på detta sätt är experimentellt. De risker som har hittats hos personer med reumatoid artrit är kända, men det kan finnas okända risker vid schizofreni. Kliniskt signifikanta biverkningar inkluderar anafylaxi (0,4 %), infektioner (0,1-7,8 %), tarmperforation, neutropeni (7,0 %) och hjärtsvikt. Kända biverkningar av tocilizumab som är vanliga inkluderar: ökning av leverenzymer (AST, ALAT), hypertoni, huvudvärk, neutropeni, infusionsrelaterade reaktioner, övre luftvägsinfektioner och nasofaryngit.

Mindre vanliga biverkningar inkluderar: perifert ödem, yrsel, hudutslag, ökat totalt kolesterol och LDL, hypotyreos, diarré, buksmärtor, munsår, magsår, stomatit, viktökning, gastrit, trombocytopeni, leukopeni, ökad bilirubin, konjunktivit, bronkit, hosta, dyspné, herpes simplex. Sällsynta biverkningar inkluderar: cellulit, svampinfektioner, divertikulit, gastroenterit, herpes zoster, hypertriglyceridemi, malignitet (inklusive bröst och kolon), multipel skleros, öroninflammation, lunginflammation, sepsis, tuberkulos, urinvägsinfektioner och varicella.

Försökspersoner med schizofreni kommer att nås från poliklinisk psykiatriklinik vid Georgia Health Sciences University eller andra satellitsamarbetsplatser. Studien har 5 besök: screening, baslinje och 2, 4 och 8 veckor. Vid screening kommer alla försökspersoner att administreras utvärderingen för att underteckna samtycke, informerat samtycke och den strukturerade kliniska intervjun för modulerna för diagnostisk och statistisk manuell psykos och affektiva störningar. Vi kommer att utföra en medicinsk historia och fysisk undersökning, fastelaboratorier (CBC, Complete Metabolic Panel, lipidpanel, urinanalys och urinläkemedelsscreening (UDS)), ett tuberkulinhudtest och ett elektrokardiogram med 12 avledningar. Vid Baseline kommer vi att utföra Positive and Negative Syndrome Scale, BACS och Clinical Global Impressions scale (CGI), och ta blod för IL-6 och högkänsligt c-reaktivt protein (hsCRP). Alla försökspersoner kommer att få en 4 mg/kg infusion av tocilizumab, den rekommenderade startdosen för vuxna med reumatoid artrit. Vi kommer att kontakta försökspersonerna per telefon dag 1 och 7 efter infusionen för att bedöma eventuella infusionsrelaterade händelser. Under vecka 2 och 4 kommer vi att utföra en intervallhistorik, fysisk undersökning, positiv och negativ syndromskala, BACS och CGI. Olika versioner av BACS kommer att användas för att undvika övningseffekter. Vid vecka 4 kommer vi att få fastelaboratorier (CBC, Complete Metabolic Panel, lipidpanel, IL-6, hsCRP och UDS), och försökspersoner kommer att få en 4 mg/kg infusion av tocilizumab, Vi kommer att kontakta försökspersonerna per telefondag 1 och 7 efter den andra infusionen för att bedöma eventuella infusionsrelaterade händelser. Under vecka 8 kommer vi att utföra en intervallhistorik, fysisk undersökning och administrera skalan för positiva och negativa syndrom, BACS, CGI, och skaffa fastelabb (CBC, Complete Metabolic Panel, lipidpanel, IL-6, hsCRP och UDS) . Patienter kommer att dras tillbaka om de uppfyller något uteslutningskriterium vid någon tidpunkt.