Et åbent forsøg med Tocilizumab i skizofreni

Skizofreni er en kronisk, invaliderende lidelse med livslange konsekvenser for berørte personer og familier. Skizofreni er også forbundet med nedsat kognition eller tænkning, som fortsætter på trods af aktuelt tilgængelige behandlinger, og er en vigtig determinant for livskvalitet og overordnet funktion. Forbindelser mellem immunsystemabnormiteter og skizofreni, især øget inflammation, er et af de mere varige fund på området. Fire ud af seks forsøg viste, at behandling med ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) var forbundet med signifikant forbedring af psykopatologi (Muller et al., 2010a; Muller et al., 2010b). Serumcytokinniveauer forudsagde respons i to undersøgelser (Laan et al., 2010; Muller et al., 2004), og en anden undersøgelse fandt en tendens til forbedret kognition (Muller et al., 2005) med supplerende NSAID-behandling. Disse resultater giver vigtig empirisk støtte til en patofysiologisk rolle for inflammation i en undergruppe af patienter med skizofreni.

Cytokiner er vigtige regulatorer af inflammation, der udøver virkninger i periferien og hjernen. IL-6 er et cytokin, der produceres af perifere blodleukocytter, og centralnervesystemets mikroglia og astrocytter. Serum-IL-6-niveauer er øget hos patienter med skizofreni, og to undersøgelser rapporterede signifikante positive korrelationer mellem IL-6 og total psykopatologi ved baseline og efter antipsykotisk behandling (Miller et al., 2011). Skizofreni er forbundet med nedsat kognition, som fortsætter på trods af nuværende behandlinger, og er en vigtig determinant for livskvalitet og overordnet funktion. I populationer uden for skizofreni er højere serum-IL-6-niveauer forbundet med dårligere kognition, kognitivt fald og mindre hippocampus gråstofvolumen (Marsland et al., 2006; Marsland et al., 2008). I en første-episode psykoseprøve var IL-6 messenger ribonukleinsyreekspression en signifikant forudsigelse for mindre venstre hippocampus volumen (Mondelli et al., 2011).

Flere andre beviser giver en teoretisk baggrund for målretning mod IL-6 ved skizofreni. Polymorfier af genet for IL-6 (Paul-Samojedny et al., 2010) og dets receptor (Sun et al., 2008) er blevet forbundet med skizofreni. Hos mus forårsagede en enkelt moderindsprøjtning af IL-6 under graviditeten præpuls og latente hæmningsmangel hos det voksne afkom (Smith et al., 2007). Prænatale maternelle infektioner er en replikeret risikofaktor for skizofreni (Brown og Derkits, 2010). I en prænatal rotte-immunaktiveringsmodel har voksne afkom øgede serum-IL-6-niveauer i en alder med homologi med den sædvanlige alder for indtræden af ​​skizofreni, som er signifikant faldet efter behandling med haloperidol (Romero et al., 2007; Romero et al., 2007; Romero et al. al., 2010). Et andet dyreforsøg viste, at ketamin-induceret neuronal produktion af IL-6 er ansvarlig for aktiveringen af ​​hjernens NADPH-oxidase og efterfølgende dysfunktion af hurtigt-spigende parvalbumin-udtrykkende interneuroner (Behrens et al., 2008). Disse resultater giver yderligere støtte til en potentiel rolle af IL-6 i patofysiologien af ​​skizofreni.

I vores foreløbige undersøgelse fik patienter med skizofreni i alderen 18-70 år, som tog ikke-clozapin antipsykotika, en fastende blodprøve for serumcytokiner og vurdering af psykopatologi, inklusive kognition. Forsøgspersonerne tog ikke NSAID'er og havde ingen historie med immunforstyrrelser, ulovligt stofbrug i den seneste måned eller brug af antibiotika inden for de sidste 2 uger. Hos 39 patienter, efter kontrol for potentielle forvirrende virkninger af alder, køn, race, rygning, BMI, socioøkonomisk status, serumkortisol, psykotrope medicin, intelligenskvotient og sværhedsgraden af ​​psykopatologi, forudsagde højere serum IL-6 niveauer større kognitiv svækkelse, målt ved Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia (BACS) sammensatte score, i en lineær regressionsmodel (p=0,002, figur 1). Højere IL-6-niveauer var også forbundet med signifikant lavere score på den verbale hukommelse (r=-0,40, p<0,01) og motorhastighed (r=-0,42, p<0,01) undertest af BACS.

I det første år er der planlagt ét klinisk forsøg. Vi vil udføre et 8-ugers åbent forsøg for at bestemme sikkerheden, tolerabiliteten og effektiviteten af ​​tocilizumab som supplement til antipsykotisk medicin hos 10 stabile ambulante patienter med skizofreni.

Tocilizumab er ikke tidligere blevet brugt til behandling af skizofreni, og det er eksperimentelt at bruge det på denne måde. De risici, der er blevet fundet hos mennesker med leddegigt, er kendte, men der kan være ukendte risici, når de bruges til skizofreni. Klinisk signifikante bivirkninger omfatter anafylaksi (0,4%), infektioner (0,1-7,8%), intestinal perforation, neutropeni (7,0%) og hjertesvigt. Kendte bivirkninger af tocilizumab, som er almindelige, omfatter: stigning i leverenzymer (AST, ALT), hypertension, hovedpine, neutropeni, infusionsrelaterede reaktioner, øvre luftvejsinfektioner og nasopharyngitis.

Mindre almindelige bivirkninger omfatter: perifert ødem, svimmelhed, udslæt, forhøjet total kolesterol og LDL, hypothyroidisme, diarré, mavesmerter, mundsår, mavesår, stomatitis, vægtøgning, gastritis, trombocytopeni, leukopeni, øget bilirubin, conjunctivitis, bronkitis, hoste, dyspnø, herpes simplex. Sjældne bivirkninger omfatter: cellulitis, svampeinfektioner, divertikulitis, gastroenteritis, herpes zoster, hypertriglyceridæmi, malignitet (inklusive bryst og tyktarm), multipel sklerose, mellemørebetændelse, lungebetændelse, sepsis, tuberkulose, urinvejsinfektioner og varicella.

Forsøgspersoner med skizofreni vil blive tilgået fra ambulant psykiatriklinik ved Georgia Health Sciences University eller andre satellitsamarbejdssteder. Undersøgelsen har 5 besøg: screening, baseline og 2, 4 og 8 uger. Ved screening vil alle forsøgspersoner blive administreret evalueringen for at underskrive samtykke, informeret samtykke og den strukturerede kliniske samtale for diagnostiske og statistiske manuelle psykose- og affektive lidelser-moduler. Vi vil udføre en sygehistorie og fysisk undersøgelse, fastende laboratorier (CBC, Complete Metabolic Panel, lipidpanel, urinanalyse og urinmedicinsk screening (UDS)), en tuberkulin-hudtest og et elektrokardiogram med 12 afledninger. Ved Baseline vil vi udføre Positive and Negative Syndrome Scale, BACS og Clinical Global Impressions scale (CGI) og udtage blod for IL-6 og højfølsomt c-reaktivt protein (hsCRP). Alle forsøgspersoner vil modtage en 4 mg/kg infusion af tocilizumab, den anbefalede startdosis til voksne med reumatoid arthritis. Vi kontakter forsøgspersonerne telefonisk dag 1 og 7 efter infusionen for at vurdere for eventuelle infusionsrelaterede hændelser. I uge 2 og 4 udfører vi en intervalhistorie, fysisk undersøgelse, positiv og negativ syndromskala, BACS og CGI. Forskellige versioner af BACS vil blive brugt for at undgå praksis effekter. I uge 4 vil vi få fastende laboratorier (CBC, Complete Metabolic Panel, lipid panel, IL-6, hsCRP og UDS), og forsøgspersoner vil modtage en 4 mg/kg infusion af tocilizumab. Vi vil kontakte forsøgspersonerne på telefon dag 1 og 7 efter den anden infusion for at vurdere for eventuelle infusionsrelaterede hændelser. I uge 8 udfører vi en intervalhistorie, fysisk undersøgelse og administrerer Positive og Negative Syndrome Scale, BACS, CGI og indhenter fastende laboratorier (CBC, Complete Metabolic Panel, lipid panel, IL-6, hsCRP og UDS) . Patienter vil blive trukket tilbage, hvis de opfylder et eksklusionskriterium på et hvilket som helst tidspunkt.