Un essai ouvert du tocilizumab dans la schizophrénie

La schizophrénie est un trouble chronique débilitant qui a des conséquences à vie sur les personnes et les familles touchées. La schizophrénie est également associée à une altération de la cognition ou de la pensée, qui persiste malgré les traitements actuellement disponibles, et est un déterminant important de la qualité de vie et de la fonction globale. Les associations entre les anomalies du système immunitaire et la schizophrénie, en particulier l'augmentation de l'inflammation, sont l'une des découvertes les plus durables dans le domaine. Quatre des six essais ont révélé que le traitement avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) était associé à une amélioration significative de la psychopathologie (Muller et al., 2010a ; Muller et al., 2010b). Les niveaux de cytokines sériques ont prédit la réponse dans deux études (Laan et al., 2010 ; Muller et al., 2004), et une autre étude a révélé une tendance à l'amélioration de la cognition (Muller et al., 2005) avec un traitement d'appoint par AINS. Ces résultats fournissent un soutien empirique important pour un rôle physiopathologique de l'inflammation dans un sous-ensemble de patients atteints de schizophrénie.

Les cytokines sont des régulateurs clés de l'inflammation qui exercent des effets dans la périphérie et le cerveau. L'IL-6 est une cytokine produite par les leucocytes du sang périphérique, la microglie et les astrocytes du système nerveux central. Les taux sériques d'IL-6 sont augmentés chez les patients atteints de schizophrénie, et deux études ont rapporté des corrélations positives significatives entre l'IL-6 et la psychopathologie totale au départ et après un traitement antipsychotique (Miller et al., 2011). La schizophrénie est associée à une altération de la cognition, qui persiste malgré les traitements actuels, et est un déterminant important de la qualité de vie et de la fonction globale. Dans les populations non schizophrènes, des taux sériques d'IL-6 plus élevés sont associés à une cognition plus faible, à un déclin cognitif et à un volume de matière grise hippocampique plus petit (Marsland et al., 2006 ; Marsland et al., 2008). Dans un échantillon de premier épisode de psychose, l'expression de l'acide ribonucléique messager IL-6 était un prédicteur significatif d'un volume hippocampique gauche plus petit (Mondelli et al., 2011).

Plusieurs autres sources de données fournissent un contexte théorique pour cibler l'IL-6 dans la schizophrénie. Des polymorphismes du gène de l'IL-6 (Paul-Samojedny et al., 2010) et de son récepteur (Sun et al., 2008) ont été associés à la schizophrénie. Chez la souris, une seule injection maternelle d'IL-6 pendant la grossesse a provoqué des déficits de préimpulsion et d'inhibition latente chez la progéniture adulte (Smith et al., 2007). Les infections maternelles prénatales sont un facteur de risque répliqué pour la schizophrénie (Brown et Derkits, 2010). Dans un modèle d'activation immunitaire prénatale chez le rat, la progéniture adulte a des taux sériques d'IL-6 accrus, à un âge présentant une homologie avec l'âge habituel d'apparition de la schizophrénie, qui sont significativement diminués après un traitement à l'halopéridol (Romero et al., 2007; Romero et al., 2010). Une autre étude animale a révélé que la production neuronale d'IL-6 induite par la kétamine est responsable de l'activation de la NADPH-oxydase cérébrale et du dysfonctionnement ultérieur des interneurones exprimant la parvalbumine à pic rapide (Behrens et al., 2008). Ces découvertes fournissent un soutien supplémentaire pour un rôle potentiel de l'IL-6 dans la physiopathologie de la schizophrénie.

Dans notre étude préliminaire, des patients atteints de schizophrénie, âgés de 18 à 70 ans et prenant des antipsychotiques autres que la clozapine, ont subi une prise de sang à jeun pour les cytokines sériques et une évaluation de la psychopathologie, y compris la cognition. Les sujets ne prenaient pas d'AINS et n'avaient aucun antécédent de troubles immunitaires, de consommation de drogues illicites au cours du mois précédent ou d'utilisation d'antibiotiques au cours des 2 dernières semaines. Chez 39 patients, après avoir contrôlé les effets confusionnels potentiels de l'âge, du sexe, de la race, du tabagisme, de l'IMC, du statut socio-économique, du cortisol sérique, des médicaments psychotropes, du quotient intellectuel et de la gravité de la psychopathologie, des taux sériques plus élevés d'IL-6 prédisaient une plus grande déficience cognitive, mesurée par le score composite Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia (BACS), dans un modèle de régression linéaire (p = 0,002, Figure 1). Des niveaux plus élevés d'IL-6 étaient également associés à des scores significativement plus faibles sur la mémoire verbale (r=-0,40, p<0,01) et Vitesse du moteur (r=-0,42, p<0,01) sous-tests du BACS.

Au cours de la première année, un essai clinique est prévu. Nous allons mener un essai ouvert de 8 semaines pour déterminer l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité du tocilizumab en complément des médicaments antipsychotiques chez 10 patients ambulatoires stables atteints de schizophrénie.

Le tocilizumab n'a pas été utilisé auparavant dans le traitement de la schizophrénie, et son utilisation de cette manière est expérimentale. Les risques qui ont été trouvés chez les personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde sont connus, mais il peut y avoir des risques inconnus lorsqu'ils sont utilisés dans la schizophrénie. Les effets indésirables cliniquement significatifs comprennent l'anaphylaxie (0,4 %), les infections (0,1 à 7,8 %), la perforation intestinale, la neutropénie (7,0 %) et l'insuffisance cardiaque. Les effets secondaires connus du tocilizumab qui sont courants incluent : augmentation des enzymes hépatiques (AST, ALT), hypertension, céphalées, neutropénie, réactions liées à la perfusion, infections des voies respiratoires supérieures et rhinopharyngite.

Les effets indésirables moins fréquents incluent : œdème périphérique, étourdissements, éruption cutanée, augmentation du cholestérol total et des LDL, hypothyroïdie, diarrhée, douleurs abdominales, ulcérations buccales, ulcère gastrique, stomatite, prise de poids, gastrite, thrombocytopénie, leucopénie, augmentation de la bilirubine, conjonctivite, néphrolithiase, bronchite, toux, dyspnée, herpès simplex. Les effets secondaires rares incluent : cellulite, infections fongiques, diverticulite, gastro-entérite, zona, hypertriglycéridémie, malignité (y compris du sein et du côlon), sclérose en plaques, otite moyenne, pneumonie, septicémie, tuberculose, infections des voies urinaires et varicelle.

Les sujets atteints de schizophrénie seront accessibles à partir de la clinique psychiatrique ambulatoire de la Georgia Health Sciences University ou d'autres sites collaboratifs satellites. L'étude comporte 5 visites : dépistage, référence et 2, 4 et 8 semaines. Lors du dépistage, tous les sujets recevront l'évaluation pour signer le consentement, le consentement éclairé et l'entretien clinique structuré pour les modules de psychose et de troubles affectifs du manuel diagnostique et statistique. Nous effectuerons une histoire médicale et un examen physique, des laboratoires de jeûne (CBC, Complete Metabolic Panel, panel lipidique, analyse d'urine et dépistage des drogues dans l'urine (UDS)), un test cutané à la tuberculine et un électrocardiogramme à 12 dérivations. Au départ, nous effectuerons l'échelle des syndromes positifs et négatifs, le BACS et l'échelle des impressions globales cliniques (CGI), et prélèverons du sang pour l'IL-6 et la protéine c-réactive à haute sensibilité (hsCRP). Tous les sujets recevront une perfusion de 4 mg/kg de tocilizumab, la dose initiale recommandée pour les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Nous contacterons les sujets par téléphone les jours 1 et 7 après la perfusion pour évaluer tout événement lié à la perfusion. Aux semaines 2 et 4, nous effectuerons une histoire d'intervalle, un examen physique, une échelle de syndrome positif et négatif, un BACS et un CGI. Différentes versions du BACS seront utilisées pour éviter les effets d'entraînement. À la semaine 4, nous obtiendrons des laboratoires de jeûne (CBC, Complete Metabolic Panel, Panel lipidique, IL-6, hsCRP et UDS), et les sujets recevront une perfusion de 4 mg/kg de tocilizumab. Nous contacterons les sujets par téléphone le jour 1 et 7 après la deuxième perfusion pour évaluer tout événement lié à la perfusion. À la semaine 8, nous effectuerons un historique d'intervalle, un examen physique et administrerons l'échelle de syndrome positif et négatif, BACS, CGI, et obtiendrons des laboratoires de jeûne (CBC, Complete Metabolic Panel, lipid panel, IL-6, hsCRP et UDS) . Les patients seront retirés s'ils répondent à un critère d'exclusion à tout moment.