Otevřená studie s tocilizumabem u schizofrenie

Schizofrenie je chronická, vysilující porucha s celoživotními následky na postižené jedince a rodiny. Schizofrenie je také spojena se zhoršenou kognicí nebo myšlením, která přetrvává i přes aktuálně dostupnou léčbu a je důležitým determinantem kvality života a celkové funkce. Asociace mezi abnormalitami imunitního systému a schizofrenií, zejména zvýšeným zánětem, jsou jedním z trvalejších zjištění v této oblasti. Čtyři ze šesti studií zjistily, že léčba nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID) byla spojena s významným zlepšením psychopatologie (Muller et al., 2010a; Muller et al., 2010b). Hladiny cytokinů v séru predikovaly odpověď ve dvou studiích (Laan et al., 2010; Muller et al., 2004) a další studie zjistila trend ke zlepšení kognice (Muller et al., 2005) s doplňkovou léčbou NSAID. Tato zjištění poskytují důležitou empirickou podporu pro patofyziologickou roli zánětu u podskupiny pacientů se schizofrenií.

Cytokiny jsou klíčové regulátory zánětu, které působí na periferii a mozek. IL-6 je cytokin produkovaný leukocyty periferní krve, mikrogliemi centrálního nervového systému a astrocyty. Hladiny IL-6 v séru jsou zvýšené u pacientů se schizofrenií a dvě studie uvádějí významné pozitivní korelace mezi IL-6 a celkovou psychopatologií na začátku a po antipsychotické léčbě (Miller et al., 2011). Schizofrenie je spojena s poruchou kognice, která přetrvává i přes současnou léčbu a je důležitým determinantem kvality života a celkové funkce. V populacích mimo schizofrenii jsou vyšší hladiny IL-6 v séru spojeny s horší kognitivní funkcí, kognitivním poklesem a menším objemem šedé hmoty hippocampu (Marsland et al., 2006; Marsland et al., 2008). Ve vzorku první epizody psychózy byla exprese ribonukleové kyseliny messenger IL-6 významným prediktorem menšího objemu levého hipokampu (Mondelli et al., 2011).

Několik dalších linií důkazů poskytuje teoretické pozadí pro cílení IL-6 u schizofrenie. Polymorfismy genu pro IL-6 (Paul-Samojedny et al., 2010) a jeho receptoru (Sun et al., 2008) jsou spojovány se schizofrenií. U myší jedna mateřská injekce IL-6 během březosti způsobila prepulzní a latentní inhibiční deficity u dospělých potomků (Smith et al., 2007). Prenatální infekce matky jsou replikovaným rizikovým faktorem pro schizofrenii (Brown a Derkits, 2010). V modelu prenatální imunitní aktivace u potkanů ​​mají dospělí potomci zvýšené hladiny IL-6 v séru ve věku s homologií k obvyklému věku nástupu schizofrenie, které jsou významně sníženy po léčbě haloperidolem (Romero et al., 2007; Romero et al. al., 2010). Další studie na zvířatech zjistila, že ketaminem indukovaná neuronální produkce IL-6 je zodpovědná za aktivaci mozkové NADPH-oxidázy a následnou dysfunkci rychle rostoucích interneuronů exprimujících parvalbumin (Behrens et al., 2008). Tato zjištění poskytují další podporu pro potenciální roli IL-6 v patofyziologii schizofrenie.

V naší předběžné studii pacientům se schizofrenií ve věku 18–70 let, kteří užívali neklozapinová antipsychotika, byla nalačno odebrána krev na sérové ​​cytokiny a byla hodnocena psychopatologie, včetně kognice. Subjekty neužívaly NSAID a neměly v minulosti žádné poruchy imunity, užívání nelegálních drog v posledním měsíci nebo užívání antibiotik v posledních 2 týdnech. U 39 pacientů, po kontrole potenciálních matoucích účinků věku, pohlaví, rasy, kouření, BMI, socioekonomického stavu, sérového kortizolu, psychotropních léků, inteligenčního kvocientu a závažnosti psychopatologie, vyšší hladiny IL-6 v séru predikovaly větší kognitivní poruchu. podle složeného skóre Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia (BACS) v lineárním regresním modelu (p=0,002, obrázek 1). Vyšší hladiny IL-6 byly také spojeny s významně nižším skóre verbální paměti (r=-0,40, p<0,01) a otáčky motoru (r=-0,42, p<0,01) subtesty BACS.

V prvním roce je plánována jedna klinická studie. Provedeme 8týdenní otevřenou studii ke stanovení bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti tocilizumabu jako doplňku k antipsychotické medikaci u 10 stabilních ambulantních pacientů se schizofrenií.

Tocilizumab se dříve v léčbě schizofrenie nepoužíval a jeho použití tímto způsobem je experimentální. Rizika, která byla zjištěna u lidí s revmatoidní artritidou, jsou známá, ale při použití u schizofrenie mohou existovat neznámá rizika. Mezi klinicky významné nežádoucí účinky léku patří anafylaxe (0,4 %), infekce (0,1-7,8 %), střevní perforace, neutropenie (7,0 %) a srdeční selhání. Mezi známé nežádoucí účinky tocilizumabu, které jsou časté, patří: zvýšení jaterních enzymů (AST, ALT), hypertenze, bolest hlavy, neutropenie, reakce související s infuzí, infekce horních cest dýchacích a nazofaryngitida.

Méně časté nežádoucí účinky zahrnují: periferní edém, závratě, vyrážku, zvýšený celkový cholesterol a LDL, hypotyreózu, průjem, bolesti břicha, ulcerace v ústech, žaludeční vředy, stomatitidu, přibírání na váze, gastritida, trombocytopenie, leukopenie, zvýšený bilirubin, konjunktivitida, nefrolitiáza, bronchitida, kašel, dušnost, herpes simplex. Mezi vzácné vedlejší účinky patří: celulitida, plísňové infekce, divertikulitida, gastroenteritida, herpes zoster, hypertriglyceridémie, malignita (včetně prsu a tlustého střeva), roztroušená skleróza, zánět středního ucha, zápal plic, sepse, tuberkulóza, infekce močových cest a plané neštovice.

Subjekty se schizofrenií budou dostupné z ambulantní psychiatrické kliniky na Georgia Health Sciences University nebo na jiných satelitních místech spolupráce. Studie má 5 návštěv: screening, výchozí stav a 2, 4 a 8 týdnů. Při screeningu bude všem subjektům poskytnuto hodnocení k podpisu souhlasu, informovaného souhlasu a strukturovaného klinického rozhovoru pro moduly Diagnostická a Statistická manuální psychóza a afektivní poruchy. Provedeme anamnézu a fyzikální vyšetření, laboratoře nalačno (CBC, Kompletní metabolický panel, lipidový panel, analýza moči a screening moči (UDS)), tuberkulinový kožní test a 12svodový elektrokardiogram. Na základní linii provedeme škálu pozitivních a negativních syndromů, BACS a škálu klinických globálních dojmů (CGI) a odebereme krev na IL-6 a vysoce citlivý c-reaktivní protein (hsCRP). Všichni jedinci dostanou infuzi 4 mg/kg tocilizumabu, což je doporučená počáteční dávka pro dospělé s revmatoidní artritidou. Subjekty budeme telefonicky kontaktovat 1. a 7. den po infuzi, abychom posoudili případné události související s infuzí. Ve 2. a 4. týdnu provedeme intervalovou anamnézu, fyzikální vyšetření, škálu pozitivních a negativních syndromů, BACS a CGI. Aby se předešlo praktickým účinkům, budou použity různé verze BACS. Ve 4. týdnu získáme laboratoře nalačno (CBC, Kompletní metabolický panel, lipidový panel, IL-6, hsCRP a UDS) a subjekty obdrží infuzi tocilizumabu v dávce 4 mg/kg. Subjekty budeme kontaktovat telefonicky. 1 a 7 po druhé infuzi, aby se vyhodnotily jakékoli příhody související s infuzí. V týdnu 8 provedeme intervalovou anamnézu, fyzikální vyšetření a zadáme škálu pozitivních a negativních syndromů, BACS, CGI a získáme laboratoře nalačno (CBC, kompletní metabolický panel, lipidový panel, IL-6, hsCRP a UDS) . Pacienti budou staženi, pokud kdykoli splní jakékoli vylučovací kritérium.