Tocilizumab 在精神分裂症中的开放标签试验

精神分裂症是一种慢性、使人衰弱的疾病，对受影响的个人和家庭造成终生后果。 精神分裂症还与认知或思维受损有关，尽管目前有可用的治疗方法，但这种情况仍然存在，并且是生活质量和整体功能的重要决定因素。 免疫系统异常与精神分裂症之间的关联，尤其是炎症增加，是该领域更持久的发现之一。 六项试验中的四项发现，使用非甾体抗炎药 (NSAID) 治疗与精神病理学的显着改善有关（Muller 等人，2010a；Muller 等人，2010b）。 血清细胞因子水平在两项研究中预测反应（Laan 等人，2010 年；Muller 等人，2004 年），另一项研究发现辅助 NSAID 治疗有改善认知的趋势（Muller 等人，2005 年）。 这些发现为炎症在一部分精神分裂症患者中的病理生理作用提供了重要的经验支持。

细胞因子是炎症的关键调节剂，在外周和大脑中发挥作用。 IL-6 是由外周血白细胞、中枢神经系统小胶质细胞和星形胶质细胞产生的细胞因子。 精神分裂症患者的血清 IL-6 水平升高，两项研究报告称，IL-6 与基线和抗精神病药物治疗后的总体精神病理学呈显着正相关（Miller 等人，2011 年）。 精神分裂症与认知受损有关，尽管目前有治疗，但认知受损仍然存在，并且是生活质量和整体功能的重要决定因素。 在精神分裂症以外的人群中，较高的血清 IL-6 水平与较差的认知、认知能力下降和较小的海马灰质体积相关（Marsland 等人，2006 年；Marsland 等人，2008 年）。 在首发精神病样本中，IL-6 信使核糖核酸表达是左侧海马体积较小的重要预测因子（Mondelli 等人，2011 年）。

其他几条证据为在精神分裂症中靶向 IL-6 提供了理论背景。 IL-6（Paul-Samojedny 等人，2010 年）及其受体（Sun 等人，2008 年）基因的多态性与精神分裂症有关。 在小鼠中，怀孕期间单次母体注射 IL-6 导致成年后代的前脉冲和潜在抑制缺陷（Smith 等人，2007）。 产前母体感染是精神分裂症的重复危险因素（Brown 和 Derkits，2010 年）。 在大鼠产前免疫激活模型中，成年后代的血清 IL-6 水平升高，其年龄与精神分裂症的通常发病年龄同源，在使用氟哌啶醇治疗后显着降低（Romero 等人，2007 年；Romero 等人）等人，2010 年）。 另一项动物研究发现，氯胺酮诱导的神经元产生 IL-6 是导致大脑 NADPH 氧化酶激活和随后表达快速尖峰小白蛋白的中间神经元功能障碍的原因（Behrens 等人，2008 年）。 这些发现进一步支持了 IL-6 在精神分裂症病理生理学中的潜在作用。

在我们的初步研究中，年龄在 18-70 岁且服用非氯氮平抗精神病药的精神分裂症患者进行了血清细胞因子空腹抽血，并对包括认知在内的精神病理学进行了评估。 受试者未服用非甾体抗炎药，并且在过去一个月内没有免疫紊乱、非法药物使用或过去两周内使用抗生素的病史。 在 39 名患者中，在控制了年龄、性别、种族、吸烟、BMI、社会经济地位、血清皮质醇、精神药物、智商和精神病理学严重程度的潜在混杂影响后，较高的血清 IL-6 水平预示着更大的认知障碍，测量通过精神分裂症 (BACS) 综合评分的简要认知评估，在线性回归模型中（p=0.002，图 1）。 较高的 IL-6 水平也与显着较低的语言记忆分数相关（r=-0.40， p<0.01) 和电机速度 (r=-0.42, p<0.01) BACS 的子测试。

在第一年，计划进行一项临床试验。 我们将进行为期 8 周的开放标签试验，以确定托珠单抗作为抗精神病药物辅助治疗对 10 名稳定的门诊精神分裂症患者的安全性、耐受性和有效性。

Tocilizumab 以前从未用于治疗精神分裂症，并且以这种方式使用它是实验性的。 在类风湿性关节炎患者中发现的风险是已知的，但在用于精神分裂症时可能存在未知风险。 临床上显着的药物不良反应包括过敏反应（0.4%）、感染（0.1-7.8%）、肠穿孔、中性粒细胞减少症（7.0%）和心力衰竭。 托珠单抗已知的常见副作用包括：肝酶（AST、ALT）升高、高血压、头痛、中性粒细胞减少、输液相关反应、上呼吸道感染和鼻咽炎。

不太常见的副作用包括：外周水肿、头晕、皮疹、总胆固醇和低密度脂蛋白升高、甲状腺功能减退、腹泻、腹痛、口腔溃疡、胃溃疡、口腔炎、体重增加、胃炎、血小板减少、白细胞减少、胆红素升高、结膜炎、肾结石、支气管炎、咳嗽、呼吸困难、单纯疱疹。 罕见的副作用包括：蜂窝组织炎、真菌感染、憩室炎、胃肠炎、带状疱疹、高甘油三酯血症、恶性肿瘤（包括乳腺癌和结肠癌）、多发性硬化症、中耳炎、肺炎、败血症、肺结核、尿路感染和水痘。

患有精神分裂症的受试者将从佐治亚健康科学大学或其他卫星协作站点的门诊精神病学诊所进行访问。 该研究有 5 次访问：筛选、基线以及 2、4 和 8 周。 在筛选时，将对所有受试者进行评估以签署同意书、知情同意书，以及诊断和统计手册精神病和情感障碍模块的结构化临床访谈。 我们将进行病史和体格检查、空腹实验室检查（CBC、全代谢组、血脂组、尿液分析和尿液药物筛查 (UDS)）、结核菌素皮肤试验和 12 导联心电图。 在基线，我们将执行阳性和阴性综合征量表、BACS 和临床总体印象量表 (CGI)，并抽血检测 IL-6 和高敏 C 反应蛋白 (hsCRP)。 所有受试者将接受 4 mg/kg 托珠单抗输注，这是成人类风湿性关节炎的推荐起始剂量。 我们将在输液后第 1 天和第 7 天通过电话联系受试者，以评估是否有任何输液相关事件。 在第 2 周和第 4 周，我们将进行间隔病史、体格检查、阳性和阴性综合症量表、BACS 和 CGI​​。 将使用不同版本的 BACS 来避免练习效果。 在第 4 周，我们将获得空腹实验室（CBC、完全代谢组、脂质组、IL-6、hsCRP 和 UDS），受试者将接受 4 mg/kg 托珠单抗输注，我们将通过电话联系受试者第二次输注后的 1 和 7 以评估任何与输注相关的事件。 在第 8 周，我们将进行间歇性病史、体格检查，并进行阳性和阴性综合征量表、BACS、CGI，并获得空腹实验室检查（CBC、完全代谢组、脂质组、IL-6、hsCRP 和 UDS） . 如果患者在任何时间点符合任何排除标准，则将退出。