Een open-label onderzoek naar Tocilizumab bij schizofrenie

Schizofrenie is een chronische, slopende aandoening met levenslange gevolgen voor getroffen individuen en families. Schizofrenie wordt ook in verband gebracht met verminderde cognitie of denken, die aanhoudt ondanks de momenteel beschikbare behandelingen, en is een belangrijke bepalende factor voor de kwaliteit van leven en het algehele functioneren. Associaties tussen afwijkingen van het immuunsysteem en schizofrenie, in het bijzonder verhoogde ontsteking, zijn een van de duurzamere bevindingen in het veld. Uit vier van de zes onderzoeken bleek dat behandeling met niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) gepaard ging met een significante verbetering van de psychopathologie (Muller et al., 2010a; Muller et al., 2010b). Serumcytokineniveaus voorspelden respons in twee onderzoeken (Laan et al., 2010; Muller et al., 2004), en een andere studie vond een trend voor verbeterde cognitie (Muller et al., 2005) met aanvullende NSAID-behandeling. Deze bevindingen bieden belangrijke empirische ondersteuning voor een pathofysiologische rol voor ontsteking bij een subgroep van patiënten met schizofrenie.

Cytokines zijn belangrijke ontstekingsregulatoren die effecten uitoefenen in de periferie en de hersenen. IL-6 is een cytokine geproduceerd door perifere bloedleukocyten en microglia en astrocyten van het centrale zenuwstelsel. Serum IL-6-spiegels zijn verhoogd bij patiënten met schizofrenie, en twee onderzoeken rapporteerden significante positieve correlaties tussen IL-6 en totale psychopathologie bij baseline en na behandeling met antipsychotica (Miller et al., 2011). Schizofrenie wordt geassocieerd met verminderde cognitie, die aanhoudt ondanks de huidige behandelingen, en is een belangrijke bepalende factor voor de kwaliteit van leven en het algehele functioneren. In populaties buiten schizofrenie worden hogere serum-IL-6-spiegels geassocieerd met slechtere cognitie, cognitieve achteruitgang en een kleiner volume grijze stof in de hippocampus (Marsland et al., 2006; Marsland et al., 2008). In een eerste-episode psychose-monster was expressie van IL-6 messenger ribonucleïnezuur een significante voorspeller van een kleiner linker hippocampusvolume (Mondelli et al., 2011).

Verschillende andere bewijslijnen bieden een theoretische achtergrond voor het richten op IL-6 bij schizofrenie. Polymorfismen van het gen voor IL-6 (Paul-Samojedny et al., 2010) en zijn receptor (Sun et al., 2008) zijn in verband gebracht met schizofrenie. Bij muizen veroorzaakte een enkele maternale injectie van IL-6 tijdens de zwangerschap prepulse en latente remmingstekorten bij de volwassen nakomelingen (Smith et al., 2007). Prenatale maternale infecties zijn een gerepliceerde risicofactor voor schizofrenie (Brown en Derkits, 2010). In een prenataal immuunactiveringsmodel van ratten hebben volwassen nakomelingen verhoogde serum-IL-6-spiegels, op een leeftijd met homologie met de gebruikelijke leeftijd waarop schizofrenie begint, die significant zijn verlaagd na behandeling met haloperidol (Romero et al., 2007; Romero et al., 2007; Romero et al. al., 2010). Een andere dierstudie toonde aan dat door ketamine geïnduceerde neuronale productie van IL-6 verantwoordelijk is voor de activering van NADPH-oxidase in de hersenen en de daaropvolgende disfunctie van interneuronen die snel pieken en parvalbumine tot expressie brengen (Behrens et al., 2008). Deze bevindingen bieden verdere ondersteuning voor een mogelijke rol van IL-6 in de pathofysiologie van schizofrenie.

In onze voorbereidende studie werd bij patiënten met schizofrenie in de leeftijd van 18-70 jaar die niet-clozapine-antipsychotica gebruikten nuchter bloed afgenomen voor serumcytokines en werd psychopathologie beoordeeld, inclusief cognitie. De proefpersonen gebruikten geen NSAID's en hadden geen voorgeschiedenis van immuunstoornissen, ongeoorloofd drugsgebruik in de afgelopen maand of antibioticagebruik in de afgelopen 2 weken. Bij 39 patiënten, na controle voor mogelijke verstorende effecten van leeftijd, geslacht, ras, roken, BMI, sociaaleconomische status, serumcortisol, psychotrope medicatie, intelligentiequotiënt en ernst van psychopathologie, voorspelden hogere serum IL-6-spiegels grotere cognitieve stoornissen, gemeten door de samengestelde score van de Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia (BACS), in een lineair regressiemodel (p=0,002, figuur 1). Hogere IL-6-waarden waren ook geassocieerd met significant lagere scores op het verbaal geheugen (r=-0,40, p<0,01) en motorsnelheid (r=-0,42, p<0,01) subtesten van de BACS.

In het eerste jaar is één klinische studie gepland. We zullen een open-label onderzoek van 8 weken uitvoeren om de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van tocilizumab als aanvulling op antipsychotica te bepalen bij 10 stabiele poliklinische patiënten met schizofrenie.

Tocilizumab is nog niet eerder gebruikt bij de behandeling van schizofrenie en het gebruik ervan op deze manier is experimenteel. De risico's die zijn gevonden bij mensen met reumatoïde artritis zijn bekend, maar er kunnen onbekende risico's zijn bij gebruik bij schizofrenie. Klinisch significante bijwerkingen omvatten anafylaxie (0,4%), infecties (0,1-7,8%), darmperforatie, neutropenie (7,0%) en hartfalen. Bekende bijwerkingen van tocilizumab die vaak voorkomen, zijn: toename van leverenzymen (AST, ALT), hypertensie, hoofdpijn, neutropenie, infusiegerelateerde reacties, infecties van de bovenste luchtwegen en nasofaryngitis.

Minder vaak voorkomende bijwerkingen zijn: perifeer oedeem, duizeligheid, huiduitslag, verhoogd totaal cholesterol en LDL, hypothyreoïdie, diarree, buikpijn, mondzweren, maagzweer, stomatitis, gewichtstoename, gastritis, trombocytopenie, leukopenie, verhoogd bilirubine, conjunctivitis, nefrolithiase, bronchitis, hoest, kortademigheid, herpes simplex. Zeldzame bijwerkingen zijn: cellulitis, schimmelinfecties, diverticulitis, gastro-enteritis, herpes zoster, hypertriglyceridemie, maligniteit (inclusief borst en dikke darm), multiple sclerose, middenoorontsteking, longontsteking, sepsis, tuberculose, urineweginfecties en waterpokken.

Onderwerpen met schizofrenie zullen worden benaderd vanuit de polikliniek voor psychiatrie aan de Georgia Health Sciences University of andere satelliet-samenwerkingssites. De studie heeft 5 bezoeken: screening, basislijn en 2, 4 en 8 weken. Bij de screening krijgen alle proefpersonen de evaluatie om toestemming te ondertekenen, de geïnformeerde toestemming en het gestructureerde klinische interview voor de modules Diagnostische en statistische handmatige psychose en affectieve stoornissen. We zullen een medische geschiedenis en lichamelijk onderzoek uitvoeren, nuchtere laboratoria (CBC, Complete Metabolic Panel, lipidenpanel, urineonderzoek en urinedrugscreening (UDS)), een tuberculinehuidtest en een 12-afleidingen elektrocardiogram. Bij Baseline zullen we de Positive and Negative Syndrome Scale, BACS en Clinical Global Impressions scale (CGI) uitvoeren en bloed afnemen voor IL-6 en hooggevoelig c-reactief proteïne (hsCRP). Alle proefpersonen krijgen een infuus van 4 mg/kg tocilizumab, de aanbevolen startdosis voor volwassenen met reumatoïde artritis. Op dag 1 en 7 na de infusie nemen we telefonisch contact op met de proefpersonen om eventuele infusiegerelateerde voorvallen te beoordelen. In week 2 en 4 voeren we een intervalgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, positieve en negatieve syndroomschaal, BACS en CGI uit. Er zullen verschillende versies van de BACS worden gebruikt om oefeneffecten te voorkomen. In week 4 krijgen we nuchtere laboratoria (CBC, Complete Metabolic Panel, lipid panel, IL-6, hsCRP en UDS), en proefpersonen krijgen een infuus van 4 mg/kg tocilizumab. We nemen telefonisch contact op met de proefpersonen 1 en 7 na de tweede infusie om eventuele infusiegerelateerde gebeurtenissen te beoordelen. In week 8 zullen we een intervalgeschiedenis en lichamelijk onderzoek uitvoeren en de Positive and Negative Syndrome Scale, BACS, CGI afnemen en nuchtere labs verkrijgen (CBC, Complete Metabolic Panel, lipid panel, IL-6, hsCRP en UDS) . Patiënten worden teruggetrokken als ze op enig moment aan een uitsluitingscriterium voldoen.