Tocilitsumabin avoin tutkimus skitsofreniassa

Skitsofrenia on krooninen, heikentävä sairaus, jolla on elinikäisiä vaikutuksia sairastuneisiin yksilöihin ja perheisiin. Skitsofrenia liittyy myös kognition tai ajattelun heikkenemiseen, joka jatkuu tällä hetkellä saatavilla olevista hoidoista huolimatta ja on tärkeä elämänlaadun ja yleisen toiminnan määrääjä. Immuunijärjestelmän poikkeavuuksien ja skitsofrenian, erityisesti lisääntyneen tulehduksen, väliset yhteydet ovat yksi alan kestävimmistä löydöistä. Neljässä kuudesta tutkimuksesta havaittiin, että hoito ei-steroidisilla tulehduskipulääkkeillä (NSAID) liittyi merkittävään psykopatologian paranemiseen (Muller et al., 2010a; Muller et al., 2010b). Seerumin sytokiinitasot ennustivat vastetta kahdessa tutkimuksessa (Laan et al., 2010; Muller et al., 2004), ja toisessa tutkimuksessa havaittiin suuntaus kognition paranemiseen (Muller et al., 2005) NSAID-lisähoidolla. Nämä havainnot tarjoavat tärkeän empiirisen tuen tulehduksen patofysiologiselle roolille skitsofreniapotilaiden alaryhmässä.

Sytokiinit ovat keskeisiä tulehduksen säätelyaineita, jotka vaikuttavat periferiassa ja aivoissa. IL-6 on perifeerisen veren leukosyyttien ja keskushermoston mikroglioiden ja astrosyyttien tuottama sytokiini. Seerumin IL-6-tasot ovat kohonneet skitsofreniapotilailla, ja kaksi tutkimusta raportoivat merkittävistä positiivisista korrelaatioista IL-6:n ja kokonaispsykopatologian välillä lähtötilanteessa ja antipsykoottisen hoidon jälkeen (Miller et al., 2011). Skitsofreniaan liittyy heikentynyt kognitio, joka jatkuu nykyisistä hoidoista huolimatta, ja se on tärkeä elämänlaadun ja yleisen toiminnan määrääjä. Skitsofrenian ulkopuolisissa populaatioissa korkeammat seerumin IL-6-tasot liittyvät heikompaan kognitioon, kognitiiviseen heikkenemiseen ja pienempään hippokampuksen harmaaainetilavuuteen (Marsland et al., 2006; Marsland et al., 2008). Ensimmäisen jakson psykoosinäytteessä IL-6:n lähettiribonukleiinihapon ilmentyminen oli merkittävä vasemman hippokampuksen pienemmän tilavuuden ennustaja (Mondelli et al., 2011).

Useat muut todisteet tarjoavat teoreettisen taustan IL-6:n kohdistamiselle skitsofreniassa. IL-6:n geenin (Paul-Samojedny et al., 2010) ja sen reseptorin (Sun et al., 2008) polymorfismit on liitetty skitsofreniaan. Hiirillä emon yksittäinen IL-6-injektio raskauden aikana aiheutti prepulssin ja latentin eston puutteita aikuisilla jälkeläisillä (Smith et al., 2007). Synnytystä edeltävät äidin infektiot ovat toistuva skitsofrenian riskitekijä (Brown ja Derkits, 2010). Rotan synnytystä edeltävässä immuuniaktivaatiomallissa aikuisten jälkeläisten seerumin IL-6-tasot ovat nousseet iässä, joka on homologinen tavallisen skitsofrenian puhkeamisiän kanssa, ja ne ovat laskeneet merkittävästi haloperidolihoidon jälkeen (Romero et al., 2007; Romero et al. al., 2010). Toisessa eläintutkimuksessa havaittiin, että ketamiinin aiheuttama IL-6:n hermosolutuotanto on vastuussa aivojen NADPH-oksidaasin aktivaatiosta ja sitä seuraavasta nopeasti kasvavien parvalbumiinia ilmentävien interneuronien toimintahäiriöstä (Behrens et al., 2008). Nämä havainnot antavat lisätukea IL-6:n mahdolliselle roolille skitsofrenian patofysiologiassa.

Alustavassa tutkimuksessamme skitsofreniapotilailta, iältään 18–70-vuotiailta ja ei-klotsapiini-antipsykootteja käyttäviltä potilailta otettiin paastoveri seerumin sytokiinien varalta ja psykopatologian, mukaan lukien kognition, arviointi. Koehenkilöt eivät käyttäneet tulehduskipulääkkeitä, eivätkä heillä ole ollut immuunihäiriöitä, laitonta huumeiden käyttöä viimeisen kuukauden aikana tai antibioottien käyttöä viimeisen 2 viikon aikana. 39 potilaalla iän, sukupuolen, rodun, tupakoinnin, painoindeksin, sosioekonomisen tilan, seerumin kortisolin, psykotrooppisten lääkkeiden, älykkyysosamäärän ja psykopatologian vakavuuden aiheuttamien häiritsevien vaikutusten valvonnan jälkeen korkeammat seerumin IL-6-tasot ennustivat suurempaa kognitiivista heikkenemistä. Lyhyen arvioinnin kognition skitsofreniassa (BACS) yhdistelmäpistemäärällä lineaarisessa regressiomallissa (p=0,002, kuva 1). Korkeammat IL-6-tasot liittyivät myös merkittävästi alhaisempiin verbaalisen muistin pisteisiin (r = -0,40, p<0,01) ja moottorin nopeus (r=-0,42, p<0,01) BACS:n osatestit.

Ensimmäisenä vuonna suunnitellaan yksi kliininen tutkimus. Suoritamme 8 viikon avoimen tutkimuksen selvittääksemme tosilitsumabin turvallisuuden, siedettävyyden ja tehon antipsykoottisten lääkkeiden lisänä 10 vakaassa avohoitopotilaassa, joilla on skitsofrenia.

Tosilitsumabia ei ole aiemmin käytetty skitsofrenian hoidossa, ja sen käyttö tällä tavalla on kokeellista. Nivelreumapotilailla havaitut riskit tunnetaan, mutta skitsofrenian hoidossa saattaa esiintyä tuntemattomia riskejä. Kliinisesti merkittäviä haittavaikutuksia ovat anafylaksia (0,4 %), infektiot (0,1-7,8 %), suolen perforaatio, neutropenia (7,0 %) ja sydämen vajaatoiminta. Tosilitsumabin tunnettuja yleisiä sivuvaikutuksia ovat: maksaentsyymien (AST, ALT) nousu, kohonnut verenpaine, päänsärky, neutropenia, infuusioon liittyvät reaktiot, ylempien hengitysteiden infektiot ja nenänielutulehdus.

Harvempia sivuvaikutuksia ovat: perifeerinen turvotus, huimaus, ihottuma, kohonnut kokonaiskolesteroli ja LDL, kilpirauhasen vajaatoiminta, ripuli, vatsakipu, suun haavaumat, mahahaava, suutulehdus, painonnousu, gastriitti, trombosytopenia, leukopenia, kohonnut bilirubiini, sidekalvotulehdus, konjunktiviitti keuhkoputkentulehdus, yskä, hengenahdistus, herpes simplex. Harvinaisia ​​sivuvaikutuksia ovat: selluliitti, sieni-infektiot, divertikuliitti, gastroenteriitti, herpes zoster, hypertriglyseridemia, pahanlaatuisuus (mukaan lukien rinta- ja paksusuolentulehdus), multippeliskleroosi, välikorvatulehdus, keuhkokuume, sepsis, tuberkuloosi, virtsatieinfektiot ja vesirokko.

Skitsofreniapotilaisiin päästään Georgia Health Sciences Universityn ambulanssipsykiatrian klinikalta tai muilta satelliittiyhteistyösivustoilta. Tutkimuksessa on 5 käyntiä: seulonta, lähtötilanne ja 2, 4 ja 8 viikkoa. Seulonnassa kaikille koehenkilöille suoritetaan arviointi suostumuksen allekirjoittamiseksi, tietoon perustuva suostumus ja strukturoitu kliininen haastattelu diagnostisen ja tilastollisen käsikirjan psykoosi- ja mielialahäiriömoduuleille. Suoritamme sairaushistorian ja fyysisen tutkimuksen, paastolaboratorion (CBC, Complete Metabolic Panel, lipidipaneeli, virtsaanalyysi ja virtsan lääkeseulonta (UDS)), tuberkuliini-ihotestin ja 12-kytkentäisen EKG:n. Lähtötilanteessa suoritamme positiivisen ja negatiivisen oireyhtymän asteikon, BACS- ja kliiniset globaalit vaikutelmat (CGI) ja otamme verta IL-6:n ja korkean herkkyyden c-reaktiivisen proteiinin (hsCRP) varalta. Kaikille koehenkilöille annetaan 4 mg/kg tosilitsumabi-infuusio, joka on suositeltu aloitusannos nivelreumaa sairastaville aikuisille. Otamme koehenkilöihin yhteyttä puhelimitse 1. ja 7. päivänä infuusion jälkeen arvioidaksemme mahdolliset infuusioon liittyvät tapahtumat. Viikoilla 2 ja 4 suoritamme intervallihistorian, fyysisen tutkimuksen, positiivisen ja negatiivisen oireyhtymän asteikon, BACS:n ja CGI:n. Käytännön vaikutusten välttämiseksi käytetään BACS:n eri versioita. Viikolla 4 hankimme paastolaboratorioita (CBC, Complete Metabolic Panel, lipidipaneeli, IL-6, hsCRP ja UDS), ja koehenkilöt saavat 4 mg/kg tosilitsumabi-infuusion. Otamme koehenkilöihin yhteyttä puhelimitse päivällä 1 ja 7 toisen infuusion jälkeen infuusioon liittyvien tapahtumien arvioimiseksi. Viikolla 8 suoritamme intervallihistorian, fyysisen tutkimuksen ja hallinnoimme positiivisen ja negatiivisen oireyhtymän asteikon, BACS:n, CGI:n ja hankimme paastolaboratoriot (CBC, Complete Metabolic Panel, lipidipaneeli, IL-6, hsCRP ja UDS) . Potilaat poistetaan, jos he täyttävät poissulkemiskriteerit milloin tahansa.