Una prova in aperto di Tocilizumab nella schizofrenia

La schizofrenia è un disturbo cronico e debilitante con conseguenze per tutta la vita sugli individui e sulle famiglie che ne sono affetti. La schizofrenia è anche associata a disturbi cognitivi o di pensiero, che persistono nonostante i trattamenti attualmente disponibili, ed è un importante determinante della qualità della vita e della funzione generale. Le associazioni tra anomalie del sistema immunitario e schizofrenia, in particolare l'aumento dell'infiammazione, sono una delle scoperte più durature nel campo. Quattro studi su sei hanno rilevato che il trattamento con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) era associato a un miglioramento significativo della psicopatologia (Muller et al., 2010a; Muller et al., 2010b). I livelli sierici di citochine hanno predetto la risposta in due studi (Laan et al., 2010; Muller et al., 2004) e un altro studio ha rilevato una tendenza al miglioramento della cognizione (Muller et al., 2005) con il trattamento aggiuntivo con FANS. Questi risultati forniscono un importante supporto empirico per un ruolo fisiopatologico dell'infiammazione in un sottogruppo di pazienti con schizofrenia.

Le citochine sono regolatori chiave dell'infiammazione che esercitano effetti nella periferia e nel cervello. IL-6 è una citochina prodotta dai leucociti del sangue periferico, dalla microglia e dagli astrociti del sistema nervoso centrale. I livelli sierici di IL-6 sono aumentati nei pazienti con schizofrenia e due studi hanno riportato significative correlazioni positive tra IL-6 e la psicopatologia totale al basale e dopo il trattamento antipsicotico (Miller et al., 2011). La schizofrenia è associata a disturbi cognitivi, che persistono nonostante i trattamenti attuali, ed è un importante determinante della qualità della vita e della funzione complessiva. Nelle popolazioni al di fuori della schizofrenia, livelli sierici più elevati di IL-6 sono associati a cognizione più scarsa, declino cognitivo e minore volume di materia grigia dell'ippocampo (Marsland et al., 2006; Marsland et al., 2008). In un campione di psicosi del primo episodio, l'espressione dell'acido ribonucleico messaggero IL-6 era un predittore significativo di un volume dell'ippocampo sinistro più piccolo (Mondelli et al., 2011).

Diverse altre linee di evidenza forniscono un background teorico per il targeting di IL-6 nella schizofrenia. I polimorfismi del gene per IL-6 (Paul-Samojedny et al., 2010) e del suo recettore (Sun et al., 2008) sono stati associati alla schizofrenia. Nei topi, una singola iniezione materna di IL-6 durante la gravidanza ha causato deficit di prepulse e inibizione latente nella prole adulta (Smith et al., 2007). Le infezioni materne prenatali sono un fattore di rischio replicato per la schizofrenia (Brown e Derkits, 2010). In un modello di attivazione immunitaria prenatale nel ratto, la progenie adulta ha aumentato i livelli sierici di IL-6, in un'età con omologia all'età abituale di insorgenza della schizofrenia, che sono significativamente diminuiti dopo il trattamento con aloperidolo (Romero et al., 2007; Romero et al., 2010). Un altro studio sugli animali ha scoperto che la produzione neuronale di IL-6 indotta dalla ketamina è responsabile dell'attivazione della NADPH-ossidasi cerebrale e della successiva disfunzione degli interneuroni che esprimono la parvalbumina ad alta velocità (Behrens et al., 2008). Questi risultati forniscono ulteriore supporto per un potenziale ruolo di IL-6 nella fisiopatologia della schizofrenia.

Nel nostro studio preliminare, i pazienti con schizofrenia, di età compresa tra 18 e 70 anni e che assumevano antipsicotici diversi dalla clozapina, hanno effettuato un prelievo di sangue a digiuno per le citochine sieriche e una valutazione della psicopatologia, inclusa la cognizione. I soggetti non stavano assumendo FANS e non avevano una storia di disordini immunitari, uso illecito di droghe nell'ultimo mese o uso di antibiotici nelle ultime 2 settimane. In 39 pazienti, dopo aver controllato i potenziali effetti confondenti di età, sesso, razza, fumo, indice di massa corporea, stato socioeconomico, cortisolo sierico, farmaci psicotropi, quoziente intellettivo e gravità della psicopatologia, livelli sierici di IL-6 più elevati hanno predetto un maggiore deterioramento cognitivo, misurato dal punteggio composito Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia (BACS), in un modello di regressione lineare (p=0,002, Figura 1). Livelli più elevati di IL-6 sono stati anche associati a punteggi significativamente più bassi nella memoria verbale (r=-0,40, p<0.01) e Velocità Motore (r=-0.42, p<0.01) sottotest del BACS.

Nel primo anno è prevista una sperimentazione clinica. Condurremo uno studio in aperto di 8 settimane per determinare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia di tocilizumab in aggiunta ai farmaci antipsicotici in 10 pazienti ambulatoriali stabili con schizofrenia.

Il tocilizumab non è mai stato usato prima nel trattamento della schizofrenia e il suo utilizzo in questo modo è sperimentale. I rischi che sono stati riscontrati nelle persone con artrite reumatoide sono noti, ma potrebbero esserci rischi sconosciuti se usato nella schizofrenia. Le reazioni avverse al farmaco clinicamente significative includono anafilassi (0,4%), infezioni (0,1-7,8%), perforazione intestinale, neutropenia (7,0%) e insufficienza cardiaca. Gli effetti indesiderati noti di tocilizumab che sono comuni includono: aumento degli enzimi epatici (AST, ALT), ipertensione, mal di testa, neutropenia, reazioni correlate all'infusione, infezioni del tratto respiratorio superiore e rinofaringite.

Effetti collaterali meno comuni includono: edema periferico, vertigini, rash, aumento del colesterolo totale e LDL, ipotiroidismo, diarrea, dolore addominale, ulcerazioni della bocca, ulcera gastrica, stomatite, aumento di peso, gastrite, trombocitopenia, leucopenia, aumento della bilirubina, congiuntivite, nefrolitiasi, bronchite, tosse, dispnea, herpes simplex. Gli effetti collaterali rari includono: cellulite, infezioni fungine, diverticolite, gastroenterite, herpes zoster, ipertrigliceridemia, tumori maligni (inclusi mammella e colon), sclerosi multipla, otite media, polmonite, sepsi, tubercolosi, infezioni del tratto urinario e varicella.

I soggetti con schizofrenia potranno accedere dalla clinica psichiatrica ambulatoriale presso la Georgia Health Sciences University o altri siti di collaborazione satellite. Lo studio ha 5 visite: screening, basale e 2, 4 e 8 settimane. Allo Screening, a tutti i soggetti verrà somministrata la valutazione per la firma del consenso, il consenso informato e l'intervista clinica strutturata per i moduli del Manuale Diagnostico e Statistico sulle psicosi e sui disturbi affettivi. Eseguiremo una storia medica e un esame fisico, laboratori a digiuno (CBC, pannello metabolico completo, pannello lipidico, analisi delle urine e screening dei farmaci nelle urine (UDS)), un test cutaneo alla tubercolina e un elettrocardiogramma a 12 derivazioni. Al basale, eseguiremo la scala della sindrome positiva e negativa, BACS e la scala delle impressioni cliniche globali (CGI) e preleveremo il sangue per IL-6 e proteina c-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP). Tutti i soggetti riceveranno un'infusione di 4 mg/kg di tocilizumab, la dose iniziale raccomandata per gli adulti con artrite reumatoide. Contatteremo i soggetti per telefono il giorno 1 e 7 dopo l'infusione per valutare eventuali eventi correlati all'infusione. Alla settimana 2 e 4, eseguiremo una storia dell'intervallo, un esame fisico, una scala della sindrome positiva e negativa, BACS e CGI. Verranno utilizzate diverse versioni del BACS per evitare effetti sulla pratica. Alla settimana 4, otterremo i laboratori a digiuno (CBC, pannello metabolico completo, pannello lipidico, IL-6, hsCRP e UDS) e i soggetti riceveranno un'infusione di 4 mg/kg di tocilizumab, contatteremo i soggetti telefonicamente il giorno 1 e 7 dopo la seconda infusione per valutare eventuali eventi correlati all'infusione. Alla settimana 8, eseguiremo una cronologia degli intervalli, un esame fisico e somministreremo la scala della sindrome positiva e negativa, BACS, CGI e otterremo i laboratori a digiuno (CBC, pannello metabolico completo, pannello lipidico, IL-6, hsCRP e UDS) . I pazienti verranno ritirati se soddisfano qualsiasi criterio di esclusione in qualsiasi momento.