En åpen utprøving av Tocilizumab i schizofreni

Schizofreni er en kronisk, invalidiserende lidelse med livslange konsekvenser for berørte individer og familier. Schizofreni er også assosiert med nedsatt kognisjon eller tenkning, som vedvarer til tross for tilgjengelige behandlinger, og er en viktig determinant for livskvalitet og generell funksjon. Assosiasjoner mellom immunsystemavvik og schizofreni, spesielt økt betennelse, er et av de mer varige funnene på området. Fire av seks studier fant at behandling med ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) var assosiert med betydelig forbedring i psykopatologi (Muller et al., 2010a; Muller et al., 2010b). Serumcytokinnivåer predikerte respons i to studier (Laan et al., 2010; Muller et al., 2004), og en annen studie fant en trend for forbedret kognisjon (Muller et al., 2005) med tilleggsbehandling med NSAID. Disse funnene gir viktig empirisk støtte for en patofysiologisk rolle for betennelse hos en undergruppe av pasienter med schizofreni.

Cytokiner er viktige regulatorer av betennelse som utøver effekter i periferien og hjernen. IL-6 er et cytokin produsert av perifere blodleukocytter, og sentralnervesystemets mikroglia og astrocytter. Serum IL-6-nivåer er økt hos pasienter med schizofreni, og to studier rapporterte signifikante positive korrelasjoner mellom IL-6 og total psykopatologi ved baseline og etter antipsykotisk behandling (Miller et al., 2011). Schizofreni er assosiert med nedsatt kognisjon, som vedvarer til tross for dagens behandlinger, og er en viktig determinant for livskvalitet og generell funksjon. I populasjoner utenfor schizofreni er høyere serum IL-6-nivåer assosiert med dårligere kognisjon, kognitiv nedgang og mindre hippocampus gråstoffvolum (Marsland et al., 2006; Marsland et al., 2008). I en psykoseprøve fra første episode var IL-6 messenger ribonukleinsyreekspresjon en signifikant prediktor for mindre venstre hippocampusvolum (Mondelli et al., 2011).

Flere andre bevis gir en teoretisk bakgrunn for målretting mot IL-6 ved schizofreni. Polymorfismer av genet for IL-6 (Paul-Samojedny et al., 2010) og dets reseptor (Sun et al., 2008) har vært assosiert med schizofreni. Hos mus forårsaket en enkelt maternell injeksjon av IL-6 under graviditeten prepulse og latente hemningsmangler hos det voksne avkommet (Smith et al., 2007). Prenatale morsinfeksjoner er en replikert risikofaktor for schizofreni (Brown og Derkits, 2010). I en prenatal immunaktiveringsmodell hos rotter har voksent avkom økte serum-IL-6-nivåer, i en alder med homologi med den vanlige alderen for debut av schizofreni, som er betydelig redusert etter behandling med haloperidol (Romero et al., 2007; Romero et al., 2007; Romero et al. al., 2010). En annen dyrestudie fant at ketamin-indusert nevronal produksjon av IL-6 er ansvarlig for aktiveringen av hjernens NADPH-oksidase og påfølgende dysfunksjon av hurtigspikende parvalbumin-uttrykkende interneuroner (Behrens et al., 2008). Disse funnene gir ytterligere støtte for en potensiell rolle til IL-6 i patofysiologien til schizofreni.

I vår foreløpige studie fikk pasienter med schizofreni i alderen 18-70 år som tok ikke-klozapin antipsykotika, en fastende blodprøve for serumcytokiner og vurdering av psykopatologi, inkludert kognisjon. Forsøkspersonene tok ikke NSAIDs og hadde ingen historie med immunforstyrrelser, ulovlig bruk av narkotika den siste måneden eller antibiotikabruk de siste 2 ukene. Hos 39 pasienter, etter å ha kontrollert for potensielle forstyrrende effekter av alder, kjønn, rase, røyking, BMI, sosioøkonomisk status, serumkortisol, psykotrope medisiner, intelligenskvotient og alvorlighetsgrad av psykopatologi, spådde høyere serum IL-6-nivåer større kognitiv svikt, målt ved Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia (BACS) sammensatt poengsum, i en lineær regresjonsmodell (p=0,002, figur 1). Høyere IL-6-nivåer var også assosiert med signifikant lavere skåre på det verbale minnet (r=-0,40, p<0,01) og motorhastighet (r=-0,42, p<0,01) deltester av BACS.

Det første året er det planlagt én klinisk studie. Vi vil gjennomføre en 8-ukers åpen studie for å bestemme sikkerheten, toleransen og effekten av tocilizumab som et tillegg til antipsykotiske medisiner hos 10 stabile polikliniske pasienter med schizofreni.

Tocilizumab har ikke vært brukt før i behandlingen av schizofreni, og bruken på denne måten er eksperimentell. Risikoen som er funnet hos personer med revmatoid artritt er kjent, men det kan være ukjente risikoer ved bruk ved schizofreni. Klinisk signifikante bivirkninger inkluderer anafylaksi (0,4 %), infeksjoner (0,1-7,8 %), intestinal perforasjon, nøytropeni (7,0 %) og hjertesvikt. Kjente bivirkninger av tocilizumab som er vanlige inkluderer: økning i leverenzymer (AST, ALT), hypertensjon, hodepine, nøytropeni, infusjonsrelaterte reaksjoner, øvre luftveisinfeksjoner og nasofaryngitt.

Mindre vanlige bivirkninger inkluderer: perifert ødem, svimmelhet, utslett, økt totalkolesterol og LDL, hypotyreose, diaré, magesmerter, munnsår, magesår, stomatitt, vektøkning, gastritt, trombocytopeni, leukopeni, økt bilirubin, konjunktivitt, bronkitt, hoste, dyspné, herpes simplex. Sjeldne bivirkninger inkluderer: cellulitt, soppinfeksjoner, divertikulitt, gastroenteritt, herpes zoster, hypertriglyseridemi, malignitet (inkludert bryst og tykktarm), multippel sklerose, mellomørebetennelse, lungebetennelse, sepsis, tuberkulose, urinveisinfeksjoner og varicella.

Personer med schizofreni vil få tilgang fra poliklinisk psykiatriklinikk ved Georgia Health Sciences University eller andre satellittsamarbeidssteder. Studien har 5 besøk: screening, baseline og 2, 4 og 8 uker. Ved screening vil alle forsøkspersoner bli administrert evalueringen for å signere samtykke, informert samtykke og det strukturerte kliniske intervjuet for moduler for diagnostisk og statistisk manuell psykose og affektive lidelser. Vi vil utføre en sykehistorie og fysisk undersøkelse, fastelaboratorier (CBC, Complete Metabolic Panel, lipidpanel, urinanalyse og urinmedisinscreening (UDS)), en tuberkulin-hudtest og et elektrokardiogram med 12 avledninger. Ved Baseline vil vi utføre Positive and Negative Syndrome Scale, BACS og Clinical Global Impressions scale (CGI), og ta blod for IL-6 og høysensitivt c-reaktivt protein (hsCRP). Alle forsøkspersoner vil få en 4 mg/kg infusjon av tocilizumab, den anbefalte startdosen for voksne med revmatoid artritt. Vi vil kontakte forsøkspersonene på telefon dag 1 og 7 etter infusjonen for å vurdere eventuelle infusjonsrelaterte hendelser. I uke 2 og 4 vil vi utføre en intervallhistorie, fysisk undersøkelse, positiv og negativ syndromskala, BACS og CGI. Ulike versjoner av BACS vil bli brukt for å unngå praksiseffekter. I uke 4 vil vi få fastelaboratorier (CBC, Complete Metabolic Panel, lipidpanel, IL-6, hsCRP og UDS), og forsøkspersoner vil motta en 4 mg/kg infusjon av tocilizumab, Vi vil kontakte forsøkspersonene på telefondag 1 og 7 etter den andre infusjonen for å vurdere for eventuelle infusjonsrelaterte hendelser. I uke 8 vil vi utføre en intervallhistorie, fysisk undersøkelse og administrere skalaen for positiv og negativ syndrom, BACS, CGI, og innhente fastende laboratorier (CBC, Complete Metabolic Panel, lipidpanel, IL-6, hsCRP og UDS) . Pasienter vil bli trukket tilbake hvis de oppfyller et eksklusjonskriterium til enhver tid.