정신분열병에 대한 Tocilizumab의 공개 라벨 시험

정신분열증은 영향을 받는 개인과 가족에게 평생 영향을 미치는 만성 쇠약 장애입니다. 정신분열증은 또한 현재 이용 가능한 치료에도 불구하고 지속되는 손상된 인지 또는 사고와 관련이 있으며 삶의 질과 전반적인 기능을 결정하는 중요한 요소입니다. 면역계 이상과 정신분열증 사이의 연관성, 특히 염증 증가는 이 분야에서 더 오래 지속되는 연구 결과 중 하나입니다. 6건의 임상시험 중 4건에서 비스테로이드성 항염증제(NSAID) 치료가 정신병리의 상당한 개선과 관련이 있는 것으로 나타났습니다(Muller et al., 2010a; Muller et al., 2010b). 혈청 사이토카인 수준은 두 연구(Laan et al., 2010; Muller et al., 2004)에서 반응을 예측했으며, 또 다른 연구에서는 NSAID 보조 치료로 인지 개선 경향을 발견했습니다(Muller et al., 2005). 이러한 발견은 정신분열증 환자의 일부에서 염증에 대한 병태생리학적 역할에 대한 중요한 실증적 지원을 제공합니다.

사이토카인은 말초와 뇌에 영향을 미치는 염증의 주요 조절자입니다. IL-6은 말초혈액 백혈구, 중추신경계 미세아교세포 및 성상세포에서 생성되는 사이토카인입니다. 혈청 IL-6 수치는 정신분열병 환자에서 증가하고, 2건의 연구에서 베이스라인과 항정신병 치료 후 IL-6과 전체 정신병리학 사이에 유의미한 양의 상관관계가 보고되었습니다(Miller et al., 2011). 정신분열증은 현재의 치료에도 불구하고 지속되는 인지 장애와 관련이 있으며 삶의 질과 전반적인 기능을 결정하는 중요한 요인입니다. 정신분열병 이외의 집단에서 혈청 IL-6 수치가 높을수록 인지 능력 저하, 인지 저하, 해마 회백질 부피 감소와 관련이 있습니다(Marsland et al., 2006; Marsland et al., 2008). 첫 번째 에피소드 정신병 샘플에서 IL-6 메신저 리보핵산 발현은 더 작은 왼쪽 해마 부피의 중요한 예측인자였습니다(Mondelli et al., 2011).

정신분열증에서 IL-6을 표적으로 삼는 이론적 배경을 제공하는 몇 가지 다른 증거가 있습니다. IL-6(Paul-Samojedny et al., 2010) 및 그 수용체(Sun et al., 2008)에 대한 유전자의 다형성은 정신분열증과 관련이 있습니다. 생쥐에서 임신 중 IL-6의 단일 주사는 성체 자손에서 전박동 및 잠재적 억제 결핍을 일으켰습니다(Smith et al., 2007). 산전 산모 감염은 정신분열증의 복제된 위험 요소입니다(Brown and Derkits, 2010). 쥐의 출생 전 면역 활성화 모델에서 성체 자손은 정상적인 정신분열병 발병 연령과 상동성을 갖는 연령에서 혈청 IL-6 수치가 증가했으며 할로페리돌 치료 후 유의하게 감소했습니다(Romero et al., 2007; Romero et al., Romero et al., 2007). 알., 2010). 또 다른 동물 연구에서는 IL-6의 케타민 유도 신경세포 생성이 뇌 NADPH-산화효소의 활성화와 그에 따른 빠르게 급증하는 파르발부민 발현 개재신경세포의 기능장애에 책임이 있음을 발견했습니다(Behrens et al., 2008). 이러한 발견은 정신분열증의 병태생리학에서 IL-6의 잠재적인 역할에 대한 추가 지원을 제공합니다.

예비 연구에서 비클로자핀계 항정신병약을 복용하는 18-70세의 정신분열증 환자는 혈청 사이토카인에 대한 공복 채혈과 인지를 포함한 정신병리 평가를 받았습니다. 피험자들은 NSAIDs를 복용하지 않았으며 지난 달 면역 장애, 불법 약물 사용 또는 지난 2주 동안 항생제 사용의 병력이 없었습니다. 39명의 환자에서 연령, 성별, 인종, 흡연, BMI, 사회경제적 지위, 혈청 코르티솔, 향정신성 약물, 지능 지수 및 정신병리의 중증도의 잠재적 교란 효과를 통제한 후, 혈청 IL-6 수치가 높을수록 인지 손상이 더 클 것으로 예측되었으며, 선형 회귀 모델(p=0.002, 그림 1)에서 정신분열증(BACS) 복합 점수의 간략한 인지 평가에 의해. IL-6 수치가 높을수록 언어 기억(r=-0.40, p<0.01) 및 모터 속도(r=-0.42, p<0.01) BACS의 하위 검사.

첫 해에 한 번의 임상 시험이 계획되어 있습니다. 우리는 10명의 안정적인 정신분열증 외래 환자를 대상으로 항정신병 약물의 보조제로서 토실리주맙의 안전성, 내약성 및 효능을 결정하기 위해 8주간의 공개 라벨 시험을 수행할 것입니다.

Tocilizumab은 이전에 정신분열증 치료에 사용된 적이 없으며 이러한 방식으로 사용하는 것은 실험적입니다. 류마티스 관절염 환자에게서 발견된 위험은 알려져 있지만 정신분열증에 사용될 때 알려지지 않은 위험이 있을 수 있습니다. 임상적으로 유의한 약물 이상반응은 아나필락시스(0.4%), 감염(0.1-7.8%), 장천공, 호중구감소증(7.0%) 및 심부전을 포함합니다. 일반적인 토실리주맙의 알려진 부작용으로는 간 효소(AST, ALT) 증가, 고혈압, 두통, 호중구 감소증, 주입 관련 반응, 상기도 감염 및 비인두염이 있습니다.

덜 일반적인 부작용은 다음과 같습니다: 말초 부종, 현기증, 발진, 총 콜레스테롤 및 LDL 증가, 갑상선 기능 저하증, 설사, 복통, 구강 궤양, 위궤양, 구내염, 체중 증가, 위염, 혈소판 감소증, 백혈구 감소증, 빌리루빈 증가, 결막염, 신결석증, 기관지염, 기침, 호흡곤란, 단순포진. 드문 부작용으로는 연조직염, 진균 감염, 게실염, 위장염, 대상 포진, 고중성지방혈증, 악성 종양(유방 및 결장 포함), 다발성 경화증, 중이염, 폐렴, 패혈증, 결핵, 요로 감염 및 수두가 있습니다.

조현병 환자는 Georgia Health Sciences University 또는 기타 위성 협력 사이트의 외래 정신과 진료소에서 접근할 수 있습니다. 연구에는 5회 방문이 있습니다: 스크리닝, 기준선 및 2주, 4주 및 8주. 스크리닝에서 모든 피험자는 진단 및 통계 수동 정신병 및 정동 장애 모듈에 대한 동의서, 정보에 입각한 동의서 및 구조화된 임상 면담에 서명하기 위한 평가를 받게 됩니다. 병력 및 신체 검사, 금식 실험실(CBC, 완전 대사 패널, 지질 패널, 소변 검사 및 소변 약물 선별 검사(UDS)), 투베르쿨린 피부 검사 및 12-리드 심전도를 수행합니다. 베이스라인에서 우리는 양성 및 음성 증후군 척도, BACS 및 CGI(Clinical Global Impressions scale)를 수행하고 IL-6 및 고감도 c-반응성 단백질(hsCRP)에 대한 혈액을 채취합니다. 모든 대상자는 류마티스 관절염이 있는 성인에게 권장되는 시작 용량인 토실리주맙 4mg/kg 주입을 받게 됩니다. 주입 관련 사건을 평가하기 위해 주입 후 1일과 7일에 피험자에게 전화로 연락할 것입니다. 2주차와 4주차에는 간격 기록, 신체 검사, 양성 및 음성 증후군 척도, BACS 및 CGI를 수행합니다. 연습 효과를 피하기 위해 다른 버전의 BACS가 사용됩니다. 4주차에 단식 실험실(CBC, 완전 대사 패널, 지질 패널, IL-6, hsCRP 및 UDS)을 확보하고 피험자는 토실리주맙 4mg/kg 주입을 받습니다. 주입 관련 사건을 평가하기 위해 두 번째 주입 후 1 및 7. 8주차에 간격 기록, 신체 검사를 수행하고 양성 및 음성 증후군 척도, BACS, CGI를 관리하고 단식 실험실(CBC, 완전 대사 패널, 지질 패널, IL-6, hsCRP 및 UDS)을 얻습니다. . 환자는 언제든지 제외 기준을 충족하는 경우 철회됩니다.