Otwarta próba tocilizumabu w schizofrenii

Schizofrenia jest przewlekłym, wyniszczającym zaburzeniem, które ma konsekwencje na całe życie dla dotkniętych nią osób i rodzin. Schizofrenia jest również związana z zaburzeniami funkcji poznawczych lub myślenia, które utrzymują się pomimo obecnie dostępnych metod leczenia i są ważnym wyznacznikiem jakości życia i ogólnego funkcjonowania. Powiązania między nieprawidłowościami układu odpornościowego a schizofrenią, w szczególności zwiększonym stanem zapalnym, są jednym z bardziej trwałych odkryć w tej dziedzinie. Cztery z sześciu badań wykazały, że leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) wiązało się ze znaczną poprawą psychopatologii (Muller i in., 2010a; Muller i in., 2010b). Poziomy cytokin w surowicy przewidywały odpowiedź w dwóch badaniach (Laan i in., 2010; Muller i in., 2004), a inne badanie wykazało tendencję do poprawy funkcji poznawczych (Muller i in., 2005) przy leczeniu wspomagającym NLPZ. Odkrycia te dostarczają ważnego empirycznego wsparcia dla patofizjologicznej roli zapalenia w podgrupie pacjentów ze schizofrenią.

Cytokiny są kluczowymi regulatorami stanu zapalnego, które wywierają wpływ na obwód i mózg. IL-6 jest cytokiną wytwarzaną przez leukocyty krwi obwodowej oraz mikroglej i astrocyty ośrodkowego układu nerwowego. Poziomy IL-6 w surowicy są podwyższone u pacjentów ze schizofrenią, a dwa badania wykazały istotne dodatnie korelacje między IL-6 a całkowitą psychopatologią na początku badania i po leczeniu przeciwpsychotycznym (Miller i in., 2011). Schizofrenia wiąże się z upośledzeniem funkcji poznawczych, które utrzymuje się pomimo obecnych metod leczenia i jest ważnym wyznacznikiem jakości życia i ogólnego funkcjonowania. W populacjach poza schizofrenią wyższe poziomy IL-6 w surowicy są związane z gorszym poznaniem, pogorszeniem funkcji poznawczych i mniejszą objętością istoty szarej hipokampa (Marsland i in., 2006; Marsland i in., 2008). W próbce z pierwszego epizodu psychozy ekspresja informacyjnego kwasu rybonukleinowego IL-6 była istotnym predyktorem mniejszej objętości lewego hipokampa (Mondelli i in., 2011).

Kilka innych linii dowodów zapewnia teoretyczne tło dla celowania w IL-6 w schizofrenii. Polimorfizm genu IL-6 (Paul-Samojedny i in., 2010) oraz jego receptora (Sun i in., 2008) powiązano ze schizofrenią. U myszy pojedyncze wstrzyknięcie IL-6 matce podczas ciąży spowodowało u dorosłego potomstwa niedobory przed impulsem i utajone hamowanie (Smith i in., 2007). Infekcje matki w okresie prenatalnym są replikowanym czynnikiem ryzyka schizofrenii (Brown i Derkits, 2010). W prenatalnym modelu aktywacji immunologicznej u szczurów dorosłe potomstwo miało podwyższone poziomy IL-6 w surowicy w wieku homologicznym do zwykłego wieku zachorowania na schizofrenię, które są znacznie obniżone po leczeniu haloperidolem (Romero i in., 2007; Romero i in. al., 2010). Inne badanie na zwierzętach wykazało, że indukowana ketaminą neuronalna produkcja IL-6 jest odpowiedzialna za aktywację mózgowej oksydazy NADPH i późniejszą dysfunkcję interneuronów wykazujących ekspresję parwalbuminy o szybkim skoku (Behrens i in., 2008). Odkrycia te dostarczają dalszych dowodów na potencjalną rolę IL-6 w patofizjologii schizofrenii.

W naszym badaniu wstępnym pacjenci ze schizofrenią w wieku 18-70 lat, przyjmujący leki przeciwpsychotyczne inne niż klozapina, zostali pobrani na czczo w celu oznaczenia cytokin w surowicy i oceny psychopatologii, w tym funkcji poznawczych. Pacjenci nie przyjmowali NLPZ i nie mieli historii zaburzeń immunologicznych, nie używali nielegalnych narkotyków w ciągu ostatniego miesiąca ani nie stosowali antybiotyków w ciągu ostatnich 2 tygodni. U 39 pacjentów, po uwzględnieniu potencjalnych zakłócających skutków wieku, płci, rasy, palenia, BMI, statusu społeczno-ekonomicznego, kortyzolu w surowicy, leków psychotropowych, ilorazu inteligencji i nasilenia psychopatologii, wyższe poziomy IL-6 w surowicy przewidywały większe zaburzenia poznawcze, mierzone przez złożoną punktację Krótkiej Oceny Poznania w Schizofrenii (BACS), w modelu regresji liniowej (p=0,002, ryc. 1). Wyższe poziomy IL-6 były również związane z istotnie niższymi wynikami w zakresie pamięci werbalnej (r=-0,40, p<0,01) i prędkość silnika (r=-0,42, p<0,01) podtesty BACS.

W pierwszym roku planowane jest jedno badanie kliniczne. Przeprowadzimy 8-tygodniowe badanie otwarte w celu określenia bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności tocilizumabu jako dodatku do leków przeciwpsychotycznych u 10 stabilnych pacjentów ambulatoryjnych ze schizofrenią.

Tocilizumab nie był wcześniej stosowany w leczeniu schizofrenii, a stosowanie go w ten sposób ma charakter eksperymentalny. Zagrożenia, które stwierdzono u osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów, są znane, ale mogą wystąpić nieznane zagrożenia w przypadku stosowania w schizofrenii. Klinicznie istotne działania niepożądane leku obejmują anafilaksję (0,4%), infekcje (0,1-7,8%), perforację jelit, neutropenię (7,0%) i niewydolność serca. Znane często występujące działania niepożądane tocilizumabu obejmują: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT), nadciśnienie, ból głowy, neutropenię, reakcje związane z infuzją, infekcje górnych dróg oddechowych i zapalenie nosogardzieli.

Rzadziej występujące działania niepożądane to: obrzęki obwodowe, zawroty głowy, wysypka, zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego i LDL, niedoczynność tarczycy, biegunka, bóle brzucha, owrzodzenia jamy ustnej, wrzód żołądka, zapalenie jamy ustnej, zwiększenie masy ciała, zapalenie błony śluzowej żołądka, małopłytkowość, leukopenia, zwiększenie stężenia bilirubiny, zapalenie spojówek, kamica nerkowa, zapalenie oskrzeli, kaszel, duszność, opryszczka zwykła. Rzadkie działania niepożądane to: zapalenie tkanki łącznej, infekcje grzybicze, zapalenie uchyłków, zapalenie żołądka i jelit, półpasiec, hipertriglicerydemia, nowotwory złośliwe (w tym piersi i okrężnicy), stwardnienie rozsiane, zapalenie ucha środkowego, zapalenie płuc, posocznica, gruźlica, infekcje dróg moczowych i ospa wietrzna.

Pacjenci ze schizofrenią będą dostępni z ambulatoryjnej kliniki psychiatrycznej na Georgia Health Sciences University lub innych satelitarnych witryn współpracujących. Badanie składa się z 5 wizyt: przesiewowych, wyjściowych oraz 2, 4 i 8 tygodni. Podczas badania przesiewowego wszyscy uczestnicy zostaną poddani ocenie w celu podpisania zgody, świadomej zgody i ustrukturyzowanego wywiadu klinicznego w ramach modułów Podręcznika diagnostyczno-statystycznego dotyczącego psychozy i zaburzeń afektywnych. Przeprowadzimy wywiad lekarski i badanie fizykalne, badania laboratoryjne na czczo (CBC, pełny panel metaboliczny, panel lipidowy, badanie moczu i przesiewowe badanie moczu na obecność narkotyków (UDS)), skórny test tuberkulinowy i 12-odprowadzeniowy elektrokardiogram. Na linii podstawowej wykonamy Skalę Zespołów Pozytywnych i Negatywnych, BACS oraz Skalę Ogólnych Wrażeń Klinicznych (CGI) oraz pobierzemy krew na obecność IL-6 i białka c-reaktywnego o wysokiej czułości (hsCRP). Wszyscy pacjenci otrzymają infuzję tocilizumabu w dawce 4 mg/kg, co stanowi zalecaną dawkę początkową dla osób dorosłych z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Skontaktujemy się z pacjentami telefonicznie w dniu 1 i 7 po infuzji, aby ocenić wszelkie zdarzenia związane z infuzją. W 2. i 4. tygodniu przeprowadzimy wywiad interwałowy, badanie fizykalne, Skalę Zespołów Pozytywnych i Negatywnych, BACS i CGI. Różne wersje BACS będą używane, aby uniknąć efektów praktycznych. W 4. tygodniu otrzymamy wyniki badań laboratoryjnych na czczo (CBC, pełny panel metaboliczny, panel lipidowy, IL-6, hsCRP i UDS), a pacjenci otrzymają wlew tocilizumabu w dawce 4 mg/kg. Skontaktujemy się z pacjentami telefonicznie 1 i 7 po drugiej infuzji w celu oceny ewentualnych zdarzeń związanych z infuzją. W 8. tygodniu przeprowadzimy wywiad interwałowy, badanie fizykalne i zastosujemy Skalę Zespołów Pozytywnych i Negatywnych, BACS, CGI oraz uzyskamy wyniki badań laboratoryjnych na czczo (CBC, całkowity panel metaboliczny, panel lipidowy, IL-6, hsCRP i UDS) . Pacjenci zostaną wycofani, jeśli spełnią jakiekolwiek kryterium wykluczenia w dowolnym momencie.