A tocilizumab nyílt vizsgálata skizofréniában

A skizofrénia egy krónikus, legyengítő betegség, amelynek élethosszig tartó következményei vannak az érintett egyénekre és családokra nézve. A skizofrénia a kogníció vagy a gondolkodás károsodásával is összefügg, amely a jelenleg rendelkezésre álló kezelések ellenére is fennáll, és az életminőség és az általános működés fontos meghatározója. Az immunrendszer rendellenességei és a skizofrénia, különösen a fokozott gyulladás közötti összefüggések az egyik legtartósabb megállapítás a területen. Hat vizsgálatból négy azt találta, hogy a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel (NSAID) végzett kezelés a pszichopatológia jelentős javulásával járt (Muller és mtsai, 2010a; Muller és mtsai, 2010b). A szérum citokinszintje két tanulmányban jelezte előre a választ (Laan és mtsai, 2010; Muller és mtsai, 2004), egy másik tanulmány pedig a kogníció javulását mutatta ki (Muller és mtsai, 2005) kiegészítő NSAID-kezeléssel. Ezek az eredmények fontos empirikus alátámasztást nyújtanak a gyulladás patofiziológiai szerepéhez a skizofrén betegek egy részében.

A citokinek a gyulladás kulcsfontosságú szabályozói, amelyek a periférián és az agyban fejtik ki hatásukat. Az IL-6 egy citokin, amelyet a perifériás vér leukocitái, valamint a központi idegrendszer mikrogliái és asztrocitái termelnek. A szérum IL-6 szintje emelkedett skizofrén betegekben, és két tanulmány szignifikáns pozitív korrelációról számolt be az IL-6 és a teljes pszichopatológia között a kiinduláskor és az antipszichotikus kezelést követően (Miller és mtsai, 2011). A skizofrénia a kogníció károsodásával jár, amely a jelenlegi kezelések ellenére is fennáll, és fontos meghatározója az életminőségnek és az általános működésnek. A skizofrénián kívüli populációkban a magasabb szérum IL-6 szint gyengébb kognitív képességgel, kognitív hanyatlással és kisebb hippokampusz szürkeállomány-térfogattal jár (Marsland és mtsai, 2006; Marsland és mtsai, 2008). Az első epizód pszichózis mintájában az IL-6 hírvivő ribonukleinsav expressziója szignifikáns előrejelzője volt a kisebb bal hippocampális térfogatnak (Mondelli és mtsai, 2011).

Számos más bizonyíték is elméleti hátteret nyújt az IL-6 célba juttatásához skizofrénia esetén. Az IL-6 génjének (Paul-Samojedny et al., 2010) és receptorának (Sun és mtsai, 2008) polimorfizmusait összefüggésbe hozták a skizofréniával. Egerekben a terhesség alatt egyetlen anyai IL-6 injekció prepulzus- és látens gátlási hiányt okozott a felnőtt utódokban (Smith és mtsai, 2007). A születés előtti anyai fertőzések a skizofrénia ismétlődő kockázati tényezői (Brown és Derkits, 2010). Egy patkány prenatális immunaktivációs modellben a felnőtt utódok szérum IL-6 szintje emelkedett, a skizofrénia kezdetének szokásos korával homológ életkorban, ami szignifikánsan csökkent a haloperidollal végzett kezelést követően (Romero et al., 2007; Romero et al. al., 2010). Egy másik állatkísérlet azt találta, hogy az IL-6 ketamin által kiváltott neuronális termelése felelős az agy NADPH-oxidázának aktiválásáért és a gyorsan kiugró parvalbumint expresszáló interneuronok ezt követő diszfunkcióiért (Behrens és mtsai, 2008). Ezek az eredmények további alátámasztást nyújtanak az IL-6 potenciális szerepére a skizofrénia patofiziológiájában.

Előzetes vizsgálatunkban a 18-70 év közötti skizofrén betegeknél, akik nem klozapin típusú antipszichotikumokat szedtek, éhgyomri vérvételt végeztek a szérum citokinek szintjére, valamint a pszichopatológiai állapot értékelésére, beleértve a kognitív képességet is. Az alanyok nem szedtek NSAID-t, és nem volt kórtörténetükben immunrendszeri zavarok, tiltott kábítószer-használat az elmúlt hónapban vagy antibiotikum-használat az elmúlt 2 hétben. 39 betegnél az életkor, a nem, a rassz, a dohányzás, a BMI, a társadalmi-gazdasági állapot, a szérum kortizol, a pszichotróp gyógyszerek, az intelligencia hányados és a pszichopatológia súlyossága lehetséges zavaró hatásainak ellenőrzése után a magasabb szérum IL-6 szint nagyobb kognitív károsodást jelez. a Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia (BACS) összetett pontszáma alapján, lineáris regressziós modellben (p=0,002, 1. ábra). A magasabb IL-6 szint a verbális memória szignifikánsan alacsonyabb pontszámával is összefüggésbe hozható (r=-0,40, p<0,01) és a motor fordulatszáma (r=-0,42, p<0,01) a BACS szubtesztjei.

Az első évben egy klinikai vizsgálatot terveznek. Nyolc hetes, nyílt vizsgálatot fogunk végezni, hogy meghatározzuk a tocilizumab biztonságosságát, tolerálhatóságát és hatékonyságát az antipszichotikus gyógyszerek kiegészítéseként 10 stabil skizofréniás ambuláns betegen.

A tocilizumabot korábban nem alkalmazták skizofrénia kezelésében, így az alkalmazása kísérleti jellegű. A rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél tapasztalt kockázatok ismertek, de előfordulhatnak ismeretlen kockázatok is, ha skizofrénia esetén alkalmazzák. A klinikailag jelentős gyógyszermellékhatások közé tartozik az anafilaxia (0,4%), fertőzések (0,1-7,8%), bélperforáció, neutropenia (7,0%) és szívelégtelenség. A tocilizumab ismert, gyakori mellékhatásai közé tartozik a májenzimek (AST, ALT) emelkedése, magas vérnyomás, fejfájás, neutropenia, infúzióval kapcsolatos reakciók, felső légúti fertőzések és nasopharyngitis.

Kevésbé gyakori mellékhatások: perifériás ödéma, szédülés, bőrkiütés, megnövekedett összkoleszterin- és LDL-szint, hypothyreosis, hasmenés, hasi fájdalom, szájfekélyek, gyomorfekély, szájgyulladás, súlygyarapodás, gyomorhurut, thrombocytopenia, leukopenia, megnövekedett bilirubin, kötőhártya-gyulladás, kötőhártya-gyulladás hörghurut, köhögés, nehézlégzés, herpes simplex. Ritka mellékhatások: cellulitisz, gombás fertőzések, divertikulitisz, gasztroenteritisz, herpes zoster, hipertrigliceridémia, rosszindulatú daganatok (beleértve az emlőt és a vastagbelet), sclerosis multiplex, középfülgyulladás, tüdőgyulladás, szepszis, tuberkulózis, húgyúti fertőzések és varicella.

A skizofrén betegeket a Georgia Egészségtudományi Egyetem járóbeteg-pszichiátriai klinikájáról vagy más műholdas együttműködési oldalról lehet elérni. A vizsgálat 5 látogatásból áll: szűrés, alaphelyzet, valamint 2, 4 és 8 hét. A szűrés során minden alanynak elvégzik az értékelést, hogy aláírják a beleegyezést, a tájékozott beleegyezést, valamint a diagnosztikai és statisztikai kézikönyv pszichózis és érzelmi zavarok moduljaihoz tartozó strukturált klinikai interjút. Orvosi anamnézist és fizikális vizsgálatot, éhgyomri laborvizsgálatokat (CBC, Complete Metabolic Panel, lipid panel, vizeletvizsgálat és vizelet gyógyszerszűrés (UDS)), tuberkulin bőrtesztet és 12 elvezetéses elektrokardiogramot végezünk. Az alaphelyzetben elvégezzük a pozitív és negatív szindróma skálát, a BACS-t és a Clinical Global Impressions skálát (CGI), valamint vért veszünk az IL-6 és a nagy érzékenységű c-reaktív fehérje (hsCRP) kimutatására. Minden alany 4 mg/ttkg tocilizumab infúziót kap, amely a rheumatoid arthritisben szenvedő felnőttek számára javasolt kezdő adag. Az infúzió beadását követő 1. és 7. napon telefonon felvesszük a kapcsolatot az alanyokkal, hogy felmérjük az infúzióval kapcsolatos eseményeket. A 2. és 4. héten intervallumtörténetet, fizikális vizsgálatot, pozitív és negatív szindróma skálát, BACS-t és CGI-t végzünk. A gyakorlati hatások elkerülése érdekében a BACS különböző változatait fogják használni. A 4. héten éheztetési laborokat (CBC, Complete Metabolic Panel, lipid panel, IL-6, hsCRP és UDS) kapunk, és az alanyok 4 mg/kg tocilizumab infúziót kapnak. 1. és 7. ábra a második infúzió után, hogy értékelje az infúzióval kapcsolatos eseményeket. A 8. héten intervallum-előzményt, fizikális vizsgálatot végzünk, és beadjuk a pozitív és negatív szindróma skálát, a BACS-t, a CGI-t, és éhgyomri laborvizsgálatokat végzünk (CBC, Complete Metabolic Panel, lipid panel, IL-6, hsCRP és UDS). . A betegek visszavonásra kerülnek, ha bármely időpontban megfelelnek bármely kizárási feltételnek.