一次治療後の前立腺癌の生化学的再発を伴う男性における免疫逃避のバイオマーカーに対する GTN 療法 (GTN)

研究者の前臨床研究では、低酸素によって誘発される腫瘍細胞の浸潤性、転移能、化学療法剤に対する耐性、および免疫細胞認識の回避が、cGMP 生成に関与する NO シグナル伝達経路を活性化する分子 (三硝酸グリセリル、GTN など) によって阻害されることが実証されています。そして、NOシグナル伝達の薬理学的阻害は、低酸素への曝露によって誘発される表現型と同様の表現型をもたらします。

上記の前臨床データに基づいて、研究者らは最近、GTN の低用量持続放出経皮パッチを使用した再発性前立腺癌患者における第 2 相試験を完了し、発表しました。 ＧＴＮは、Ｍｉｎｉｔｒａｎ（商標）（ニトログリセリン）経皮送達システム（３Ｍ Ｃｏｍｐａｎｙ、ミネソタ州セントポール）として非盲検法で供給された。 GTN は、100 年以上にわたって狭心症の管理に使用されてきたニトロドナーであり、十分に文書化された安全性と忍容性の記録があり、発がんとの関連は一度もありません。 彼らの前臨床研究では、低酸素症によって誘発される悪性表現型を弱めるには、非常に低いモル濃度の一酸化窒素供与体が必要であることが実証されています。

私たちの結果は、試験開始前の倍加時間と比較して、GTN治療によるPSA倍加時間への影響を考えると、進行性疾患の有意な阻害を示唆しています。 試験開始から 12 か月以内に、患者 24 人中 17 人が倍加時間が遅いカテゴリーに入るか、PSA レベルが安定/低下することさえありました。 コホート全体の平均倍加時間は、治療開始前の 13.2 か月から 31.8 か月に増加しました。 治療を受けなかったPSA再発患者の対応対照群と比較すると、PSA倍加時間に同様の有意差が観察されました。 この試験で報告された副作用はありませんでした。

これは、前立腺癌の治療における一酸化窒素供与体の臨床使用に関する最初の報告でした。 悪性進行における一酸化窒素の役割は論争の対象となっており、研究では腫瘍促進または腫瘍抑制の役割が示されています。 NO のこれらの明らかに相反する効果は、この分子が局所濃度と細胞の酸化還元状態に応じてさまざまなメカニズムを通じて表現型を調節できるという事実によって説明されるかもしれません。 以前の調査結果に基づいて、研究者は、この患者コホートの PSA に対する GTN の観察された効果は、NO の「低濃度」効果に関連していると提案しています。

研究者らは、がん管理に対する低用量 NO ドナーの効果について、考えられる有益なメカニズムをいくつか特定しました。 我々は最近、がん免疫監視に対するNOシグナル伝達（エフェクター分子としてGTNを使用）の効果のプラスの効果を発表しました。 主要組織適合複合体クラス I 鎖関連 (MIC) 分子である MICA と MICB は、NK 細胞、リンホカイン活性化キラー (LAK) 細胞、および細胞傷害性 T 細胞による腫瘍監視において重要な役割を果たします。 MICA はほとんどの正常な組織には存在しませんが、発がん性物質への曝露や感染などの細胞ストレスによって誘発される可能性があり、広範囲の癌腫や一部の造血器腫瘍で発現します。 ヒトでは、細胞表面の MIC 分子と NK、LAK、およびエフェクター T 細胞上の C 型レクチン様 NKG2D 受容体との相互作用により、自然免疫応答および適応免疫応答が活性化され、続いて腫瘍細胞が溶解します。 したがって、MIC-NKG2D 相互作用は、NK、LAK、および細胞傷害性 T 細胞の免疫監視機能に重要であることが提案されています。

研究者らは、低酸素症が、一酸化窒素 (NO) シグナル伝達の障害を含むメカニズムを介して、MIC の腫瘍細胞脱落に寄与することを示しました。 低酸素症はヒト前立腺癌細胞のMIC脱落を増加させましたが、NOシグナル伝達の活性化は低酸素を介したMIC脱落を抑制しました。 低酸素状態でのインキュベーションと同様に、内因性 NO シグナル伝達の薬理学的阻害により、MIC 脱落が増加しました。 これらの知見は、低酸素腫瘍微小環境が免疫監視障害の一因となっており、NOシグナル伝達の活性化が癌免疫療法に潜在的に役立つことを示唆しています。

以前の研究に基づいて、低用量の経皮 GTN が癌免疫監視にプラスの効果をもたらし、それが治療上の利益につながる可能性があるというのが研究者の仮説です。 概念実証を確立するために、彼らはこのプロトコルで説明されている相関研究を開始し、前立腺癌患者の免疫活性のバイオマーカーに対する GTN 治療の効果を判断することを提案しています。