GTN-terapi på biomarkører for immunflugt hos mænd med biokemisk tilbagefald af prostatakræft efter primær terapi (GTN)

Forskerens prækliniske forskning har vist, at hypoxi-induceret tumorcelleinvasivitet, metastatisk evne, resistens over for kemoterapeutiske midler og unddragelse af immuncellegenkendelse hæmmes af molekyler, der aktiverer NO-signalvejen, der involverer cGMP-generering (såsom glyceryltrinitrat, GTN). og at farmakologisk hæmning af NO-signalering resulterer i fænotyper svarende til dem, der induceres ved eksponering for hypoxi.

Baseret på prækliniske data beskrevet ovenfor har forskerne for nylig afsluttet og offentliggjort et fase 2-forsøg med patienter med recidiverende prostatacancer ved brug af en lavdosis, langvarig frigivelse af transndermalt plaster af GTN. GTN'et blev leveret som Minitran™ (nitroglycerin) transdermalt leveringssystem (3M Company, St. Paul, Minnesota) på en åben etiket, ikke-blindet måde. GTN er en nitrodonor, der har været brugt til behandling af angina i over 100 år med en veldokumenteret sikkerheds- og tolerabilitetsregistrering og har aldrig været forbundet med carcinogenese. Deres prækliniske undersøgelser har vist, at meget lave molære koncentrationer af nitrogenoxiddonorer er nødvendige for at svække hypoxi-inducerede maligne fænotyper.

Vores resultater tyder på en signifikant hæmning af progressiv sygdom givet effekten på PSA-fordoblingstid med GTN-behandling sammenlignet med deres fordoblingstid før påbegyndelse af forsøget. Inden for 12 måneder efter forsøget havde 17 ud af 24 patienter fordobling i den langsomme kategori eller endda stabile/faldende PSA-niveauer. Den gennemsnitlige fordoblingstid for hele kohorten steg til 31,8 måneder fra 13,2 måneder før behandlingsstart. Sammenlignet med en matchet kontrolgruppe af patienter med PSA-tilbagefald, som ikke modtog nogen behandling, blev der observeret en lignende signifikant forskel i PSA-fordoblingstid. Der var ingen bivirkninger rapporteret i dette forsøg.

Dette var den første rapport om klinisk brug af nitrogenoxiddonorer i behandlingen af ​​prostatacancer. Nitrogenoxids rolle i malign progression har været genstand for kontroverser, med undersøgelser, der viser enten tumorfremmende eller tumorhæmmende roller. Disse tilsyneladende modstridende virkninger af NO kan forklares ved, at dette molekyle kan regulere fænotyper gennem en række forskellige mekanismer afhængigt af lokale koncentrationer og cellens redoxtilstand. Baseret på vores tidligere resultater foreslår efterforskerne, at den observerede effekt af GTN på PSA af denne patientkohorte er relateret til de 'lave koncentration'-effekter af NO.

Forskerne har identificeret flere mulige gavnlige virkningsmekanismer af lavdosis NO-donorer til kræftbehandling. Vi har for nylig offentliggjort den positive effekt af effekten af ​​NO-signalering (med GTN som effektormolekyle) på kræftimmunovervågning. De vigtigste histokompatibilitetskompleks klasse I kæde-relaterede (MIC) molekyler, MICA og MICB, spiller vigtige roller i tumorovervågning af NK-celler, lymfokin-aktiverede dræberceller (LAK) og cytotoksiske T-celler. Mens MICA er fraværende i de fleste normale væv, kan de induceres af cellulære belastninger, såsom eksponering for kræftfremkaldende stoffer og infektion, og udtrykkes i en bred vifte af karcinomer og nogle hæmatopoietiske maligniteter. Hos mennesker fører interaktionen af ​​celleoverflade-MIC-molekyler med den C-type lektinlignende NKG2D-receptor på NK-, LAK- og effektor-T-celler til aktivering af medfødte og adaptive immunresponser med den efterfølgende lysis af tumorcellerne. Det er således blevet foreslået, at MIC-NKG2D-interaktioner er kritiske for immunovervågningsfunktionen af ​​NK, LAK og cytotoksiske T-celler.

Efterforskerne har vist, at hypoxi bidrager til tumorcelleudskillelse af MIC gennem en mekanisme, der involverer svækket nitrogenoxid (NO) signalering. Mens hypoxi øgede MIC-udskillelse i humane prostatacancerceller, hæmmede aktivering af NO-signalering hypoxi-medieret MIC-udskillelse. I lighed med inkubation ved hypoxi øgede farmakologisk hæmning af endogen NO-signalering MIC-udskillelse. Disse resultater tyder på, at det hypoxiske tumormikromiljø bidrager til svækket immunovervågning, og at aktivering af NO-signalering er af potentiel brug i cancerimmunterapi.

Baseret på tidligere undersøgelser er det efterforskerens hypotese, at lavdosis transdermalt GTN vil have positive effekter på kræftimmunovervågningen, som kan omsættes til terapeutisk fordel. For at etablere proof-of-concept foreslår de at påbegynde den korrelative undersøgelse, der er beskrevet i denne protokol, for at bestemme effekten af ​​GTN-behandlingen på biomarkører for immunaktivitet hos patienter med prostatacancer.