GTN-terapi på biomarkörer för immunflykt hos män med biokemiskt återfall av prostatacancer efter primärterapi (GTN)

Forskarens prekliniska forskning har visat att hypoxiinducerad tumörcellinvasivitet, metastaserande förmåga, resistens mot kemoterapeutiska medel och undvikande av immuncelligenkänning hämmas av molekyler som aktiverar NO-signalvägen som involverar cGMP-generering (såsom glyceryltrinitrat, GTN), och att farmakologisk hämning av NO-signalering resulterar i fenotyper som liknar de som induceras av exponering för hypoxi.

Baserat på prekliniska data som beskrivits ovan har forskarna nyligen avslutat och publicerat en fas 2-studie på patienter med återkommande prostatacancer med användning av ett trasndermalt plåster med fördröjd frisättning av GTN i låg dos. GTN tillhandahölls som Minitran™ (nitroglycerin) transdermalt tillförselsystem (3M Company, St. Paul, Minnesota) på ett öppet, icke-blindat sätt. GTN är en nitrodonator som har använts vid behandling av angina i över 100 år med en väldokumenterad säkerhet och tolerabilitet och har aldrig förknippats med karcinogenes. Deras prekliniska studier har visat att mycket låga molära koncentrationer av kväveoxiddonatorer krävs för att dämpa hypoxiinducerade maligna fenotyper.

Våra resultat tyder på en signifikant hämning av progressiv sjukdom givet effekten på PSA-fördubblingstiden med GTN-behandling jämfört med deras fördubblingstid innan studien påbörjades. Inom 12 månader efter studien hade 17 av 24 patienter fördubblade tider i den långsamma kategorin eller till och med stabila/sjunkande PSA-nivåer. Den genomsnittliga fördubblingstiden för hela kohorten ökade till 31,8 månader från 13,2 månader före behandlingsstart. Jämfört med en matchad kontrollgrupp av patienter med PSA-recidiv som inte fick någon behandling, observerades en liknande signifikant skillnad i PSA-fördubblingstid. Inga negativa effekter rapporterades i denna studie.

Detta var den första rapporten om klinisk användning av kväveoxiddonatorer vid behandling av prostatacancer. Kväveoxidens roll i malign progression har varit föremål för kontroverser, med studier som visar antingen tumörfrämjande eller tumörhämmande roller. Dessa uppenbarligen motsägelsefulla effekter av NO kan förklaras av det faktum att denna molekyl kan reglera fenotyper genom en mängd olika mekanismer beroende på lokala koncentrationer och cellens redoxtillstånd. Baserat på våra tidigare rön, föreslår utredarna att den observerade effekten av GTN på PSA hos denna patientkohort är relaterad till de "låga koncentrationerna" effekterna av NO.

Utredarna har identifierat flera möjliga fördelaktiga mekanismer för effekt av lågdos NO-donatorer för cancerhantering. Vi har nyligen publicerat den positiva effekten av effekten av NO-signalering (med GTN som effektormolekyl) på cancerimmunövervakning. De viktigaste histokompatibilitetskomplex klass I kedjerelaterade (MIC) molekylerna, MICA och MICB, spelar viktiga roller i tumörövervakning av NK-celler, lymfokinaktiverade mördarceller (LAK) och cytotoxiska T-celler. Även om MICA saknas i de flesta normala vävnader, kan de induceras av cellulär stress, såsom exponering för cancerframkallande ämnen och infektioner, och uttrycks i ett brett spektrum av karcinom och vissa hematopoetiska maligniteter. Hos människor leder interaktionen av cellyte-MIC-molekyler med den lektinliknande NKG2D-receptorn av C-typ på NK-, LAK- och effektor-T-celler till aktivering av medfödda och adaptiva immunsvar med efterföljande lys av tumörcellerna. Således har det föreslagits att MIC-NKG2D-interaktioner är avgörande för immunövervakningsfunktionen hos NK, LAK och cytotoxiska T-celler.

Utredarna har visat att hypoxi bidrar till tumörcellavsöndring av MIC genom en mekanism som involverar försämrad kväveoxid (NO)-signalering. Medan hypoxi ökade MIC-utsöndring i mänskliga prostatacancerceller, hämmade aktivering av NO-signalering hypoxi-medierad MIC-utsöndring. I likhet med inkubation vid hypoxi ökade farmakologisk hämning av endogen NO-signalering MIC-utsläpp. Dessa fynd tyder på att den hypoxiska tumörens mikromiljö bidrar till nedsatt immunövervakning och att aktivering av NO-signalering är av potentiell användning vid cancerimmunterapi.

Baserat på tidigare studier är det utredarens hypotes att lågdos transdermalt GTN kommer att ha positiva effekter på cancerimmunövervakning som kan översättas till terapeutisk nytta. För att fastställa proof-of-concept, föreslår de att initiera den korrelativa studien som beskrivs i detta protokoll, för att fastställa effekten av GTN-behandlingen på biomarkörer för immunaktivitet hos patienter med prostatacancer.