Terapia GTN em biomarcadores de escape imune em homens com recorrência bioquímica de câncer de próstata após terapia primária (GTN)

A pesquisa pré-clínica do pesquisador demonstrou que a invasão de células tumorais induzida por hipóxia, a capacidade metastática, a resistência a agentes quimioterápicos e a evasão do reconhecimento de células imunes são inibidas por moléculas que ativam a via de sinalização de NO envolvendo a geração de cGMP (como gliceril trinitrato, GTN), e que a inibição farmacológica da sinalização do NO resulta em fenótipos semelhantes aos induzidos pela exposição à hipóxia.

Com base nos dados pré-clínicos descritos acima, os pesquisadores concluíram e publicaram recentemente um estudo de fase 2 em pacientes com câncer de próstata recorrente usando um adesivo transdérmico de liberação prolongada de baixa dose de GTN. O GTN foi fornecido como sistema de administração transdérmica Minitran™ (nitroglicerina) (3M Company, St. Paul, Minnesota) de forma aberta e não oculta. GTN é um nitrodoador que tem sido usado no manejo da angina por mais de 100 anos com um registro de segurança e tolerabilidade bem documentado e nunca foi associado à carcinogênese. Seus estudos pré-clínicos demonstraram que concentrações molares muito baixas de doadores de óxido nítrico são necessárias para atenuar fenótipos malignos induzidos por hipóxia.

Nossos resultados sugerem uma inibição significativa da doença progressiva devido ao efeito no tempo de duplicação do PSA com o tratamento GTN em comparação com o tempo de duplicação antes de iniciar o estudo. Dentro de 12 meses do julgamento, 17 de 24 pacientes tiveram tempos de duplicação na categoria lenta ou mesmo níveis de PSA estáveis/em declínio. O tempo médio de duplicação de toda a coorte aumentou para 31,8 meses, de 13,2 meses antes do início do tratamento. Quando comparado a um grupo controle pareado de pacientes com recorrência do PSA que não receberam nenhum tratamento, foi observada uma diferença significativa semelhante no tempo de duplicação do PSA. Não houve efeitos adversos relatados neste estudo.

Este foi o primeiro relato do uso clínico de doadores de óxido nítrico no tratamento do câncer de próstata. O papel do óxido nítrico na progressão maligna tem sido objeto de controvérsia, com estudos mostrando papéis promotores ou inibitórios de tumores. Esses efeitos aparentemente contraditórios do NO podem ser explicados pelo fato de que essa molécula pode regular fenótipos por meio de uma variedade de mecanismos, dependendo das concentrações locais e do estado redox da célula. Com base em nossos achados anteriores, os pesquisadores propõem que o efeito observado de GTN no PSA dessa coorte de pacientes está relacionado aos efeitos de 'baixa concentração' de NO.

Os investigadores identificaram vários possíveis mecanismos benéficos do efeito de doadores de NO de baixa dose para o tratamento do câncer. Publicamos recentemente o efeito positivo do efeito da sinalização de NO (com GTN como a molécula efetora) na vigilância imune do câncer. As principais moléculas relacionadas à cadeia do complexo de histocompatibilidade classe I (MIC), MICA e MICB, desempenham papéis importantes na vigilância tumoral por células NK, células assassinas ativadas por linfocina (LAK) e células T citotóxicas. Enquanto MICA está ausente da maioria dos tecidos normais, eles podem ser induzidos por estresses celulares, como exposição a carcinógenos e infecções, e são expressos em uma ampla gama de carcinomas e algumas malignidades hematopoiéticas. Em humanos, a interação das moléculas MIC da superfície celular com o receptor NKG2D tipo lectina tipo C nas células NK, LAK e T efetoras leva à ativação de respostas imunes inatas e adaptativas com a subsequente lise das células tumorais. Assim, foi proposto que as interações MIC-NKG2D são críticas para a função de vigilância imunológica das células NK, LAK e T citotóxicas.

Os pesquisadores demonstraram que a hipóxia contribui para a liberação de células tumorais de MIC por meio de um mecanismo que envolve sinalização prejudicada do óxido nítrico (NO). Enquanto a hipóxia aumentou o derramamento de MIC em células humanas de câncer de próstata, a ativação da sinalização de NO inibiu o derramamento de MIC mediado por hipóxia. Semelhante à incubação em hipóxia, a inibição farmacológica da sinalização de NO endógeno aumentou a liberação de MIC. Esses achados sugerem que o microambiente do tumor hipóxico contribui para a vigilância imunológica prejudicada e que a ativação da sinalização de NO é de uso potencial na imunoterapia do câncer.

Com base em estudos anteriores, a hipótese do investigador é que GTN transdérmica de baixa dose terá efeitos positivos na vigilância imune do câncer que podem se traduzir em benefício terapêutico. A fim de estabelecer a prova de conceito, eles propõem iniciar o estudo correlativo descrito neste protocolo, para determinar o efeito do tratamento GTN em biomarcadores de atividade imune em pacientes com câncer de próstata.