Терапия GTN на биомаркеры иммунного ускользания у мужчин с биохимическим рецидивом рака предстательной железы после первичной терапии (GTN)

Доклинические исследования, проведенные исследователем, показали, что индуцированная гипоксией инвазивность опухолевых клеток, метастатическая способность, устойчивость к химиотерапевтическим агентам и уклонение от распознавания иммунными клетками ингибируются молекулами, которые активируют сигнальный путь NO, включающий образование цГМФ (например, тринитрат глицерина, GTN). и что фармакологическое ингибирование передачи сигналов NO приводит к фенотипам, сходным с фенотипами, индуцированными воздействием гипоксии.

Основываясь на доклинических данных, описанных выше, исследователи недавно завершили и опубликовали исследование фазы 2 у пациентов с рецидивирующим раком предстательной железы с использованием трансдермального пластыря GTN с замедленным высвобождением в низких дозах. GTN поставлялся в виде трансдермальной системы доставки Minitran™ (нитроглицерин) (компания 3M, Сент-Пол, Миннесота) открытым, неслепым способом. GTN является нитродонором, который использовался для лечения стенокардии более 100 лет, имеет хорошо задокументированные показатели безопасности и переносимости и никогда не был связан с канцерогенезом. Их доклинические исследования показали, что очень низкие молярные концентрации доноров оксида азота необходимы для ослабления злокачественных фенотипов, вызванных гипоксией.

Наши результаты предполагают значительное ингибирование прогрессирующего заболевания, учитывая влияние на время удвоения ПСА при лечении GTN по сравнению со временем их удвоения до начала испытания. В течение 12 месяцев исследования у 17 из 24 пациентов наблюдалось удвоение времени в медленной категории или даже стабильный/снижающийся уровень ПСА. Среднее время удвоения во всей когорте увеличилось до 31,8 месяца с 13,2 месяца до начала лечения. При сравнении с подобранной контрольной группой пациентов с рецидивом ПСА, которые не получали никакого лечения, наблюдалась аналогичная значительная разница во времени удвоения ПСА. В этом испытании не сообщалось о каких-либо побочных эффектах.

Это был первый отчет о клиническом использовании доноров оксида азота при лечении рака предстательной железы. Роль оксида азота в злокачественной прогрессии была предметом споров, при этом исследования показали либо роль, способствующую развитию опухоли, либо роль, ингибирующую опухоль. Эти кажущиеся противоречивыми эффекты NO могут быть объяснены тем фактом, что эта молекула может регулировать фенотипы с помощью различных механизмов в зависимости от локальных концентраций и окислительно-восстановительного состояния клетки. Основываясь на наших предыдущих выводах, исследователи предполагают, что наблюдаемое влияние GTN на ПСА этой группы пациентов связано с эффектами «низкой концентрации» NO.

Исследователи определили несколько возможных полезных механизмов воздействия низких доз доноров NO на лечение рака. Недавно мы опубликовали положительный эффект влияния передачи сигналов NO (с GTN в качестве эффекторной молекулы) на иммунный надзор за раком. Молекулы главного комплекса гистосовместимости класса I, связанные с цепью (MIC), MICA и MICB, играют важную роль в надзоре за опухолью с помощью NK-клеток, лимфокин-активируемых киллеров (LAK) и цитотоксических Т-клеток. Хотя MICA отсутствует в большинстве нормальных тканей, они могут быть вызваны клеточными стрессами, такими как воздействие канцерогенов и инфекций, и экспрессируются в широком диапазоне карцином и некоторых злокачественных новообразованиях кроветворной системы. У человека взаимодействие молекул MIC клеточной поверхности с лектиноподобным рецептором NKG2D С-типа на NK, LAK и эффекторных Т-клетках приводит к активации врожденного и адаптивного иммунного ответа с последующим лизисом опухолевых клеток. Таким образом, было высказано предположение, что взаимодействия MIC-NKG2D имеют решающее значение для функции иммунного надзора NK, LAK и цитотоксических Т-клеток.

Исследователи показали, что гипоксия способствует высвобождению MIC опухолевыми клетками посредством механизма, включающего нарушение передачи сигналов оксида азота (NO). В то время как гипоксия увеличивала выделение МИК в клетках рака предстательной железы человека, активация передачи сигналов NO ингибировала опосредованное гипоксией выделение МИК. Подобно инкубации при гипоксии, фармакологическое ингибирование эндогенной передачи сигналов NO увеличивало выделение МИК. Эти данные свидетельствуют о том, что гипоксическое микроокружение опухоли способствует нарушению иммунного надзора и что активация передачи сигналов NO имеет потенциальное применение в иммунотерапии рака.

Основываясь на предыдущих исследованиях, исследователи выдвинули гипотезу о том, что низкие дозы трансдермального GTN будут оказывать положительное влияние на иммунный надзор за раком, что может привести к терапевтическому эффекту. Чтобы установить доказательство концепции, они предлагают инициировать корреляционное исследование, описанное в этом протоколе, для определения влияния лечения GTN на биомаркеры иммунной активности у пациентов с раком простаты.