GTN-terápia az immunszökés biomarkerein férfiaknál a prosztatarák biokémiai kiújulásával az elsődleges terápia után (GTN)

A kutató preklinikai kutatása kimutatta, hogy a hipoxia által kiváltott tumorsejtek invazivitását, metasztatikus képességét, a kemoterápiás szerekkel szembeni rezisztenciát és az immunsejtek felismerésének elkerülését gátolják olyan molekulák, amelyek aktiválják a cGMP-képződéssel járó NO jelátviteli útvonalat (például gliceril-trinitrát, GTN). és hogy az NO jelátvitel farmakológiai gátlása hasonló fenotípusokat eredményez, mint a hipoxia által kiváltott.

A fent ismertetett preklinikai adatok alapján a kutatók a közelmúltban befejezték és közzétették a 2. fázisú vizsgálatot visszatérő prosztatarákban szenvedő betegeken, kis dózisú, elnyújtott felszabadulású GTN transzdermális tapasz alkalmazásával. A GTN-t Minitran™ (nitroglicerin) transzdermális adagolórendszerként (3M Company, St. Paul, Minnesota) szállították nyílt, nem vakos módon. A GTN egy nitrodonor, amelyet több mint 100 éve használnak az angina kezelésére, jól dokumentált biztonságossági és tolerálhatósági rekorddal, és soha nem hozták összefüggésbe karcinogenezissel. Preklinikai vizsgálataik kimutatták, hogy a nitrogén-monoxid donorok nagyon alacsony moláris koncentrációira van szükség a hipoxia által kiváltott rosszindulatú fenotípusok csillapításához.

Eredményeink a progresszív betegség szignifikáns gátlására utalnak, tekintettel a GTN-kezelés hatására a PSA megduplázódási idejére a vizsgálat megkezdése előtti megduplázódási idejükhöz képest. A vizsgálatot követő 12 hónapon belül 24 beteg közül 17-nél a lassú kategória megkétszereződött, vagy akár stabil/csökkenő PSA-szint is volt. A teljes kohorsz átlagos megduplázódási ideje 31,8 hónapra nőtt a kezelés megkezdése előtti 13,2 hónapról. A PSA-kiújulásban szenvedő, semmilyen kezelésben nem részesülő betegek egyező kontrollcsoportjával összehasonlítva hasonló szignifikáns különbséget figyeltek meg a PSA megduplázódási idejében. Ebben a vizsgálatban nem számoltak be káros hatásokról.

Ez volt az első jelentés a nitrogén-monoxid donorok klinikai alkalmazásáról a prosztatarák kezelésében. A nitrogén-monoxid szerepe a rosszindulatú daganatok progressziójában vita tárgyát képezi, és a tanulmányok daganatot elősegítő vagy daganatgátló szerepet is mutatnak. Az NO ezen ellentmondásos hatásai azzal magyarázhatók, hogy ez a molekula a helyi koncentrációktól és a sejt redox állapotától függően különféle mechanizmusokon keresztül képes szabályozni a fenotípusokat. Korábbi eredményeink alapján a kutatók azt javasolják, hogy a GTN megfigyelt hatása a betegcsoport PSA-jára összefüggésben áll a NO „alacsony koncentrációjú” hatásaival.

A kutatók számos lehetséges jótékony hatásmechanizmust azonosítottak az alacsony dózisú NO-donorok rákkezelésében. Nemrég publikáltuk a NO jelátvitel (a GTN mint effektormolekula) pozitív hatását a rák immunfelügyeletére. A fő hisztokompatibilitási komplex I. osztályú lánckapcsolt (MIC) molekulák, a MICA és a MICB, fontos szerepet játszanak az NK-sejtek, limfokin-aktivált ölősejtek (LAK) és citotoxikus T-sejtek általi tumorfelügyeletben. Míg a legtöbb normál szövetben hiányzik a MICA, sejtfeszültségek, például rákkeltő anyagoknak való kitettség és fertőzések indukálhatják, és a karcinómák és néhány vérképzőszervi rosszindulatú daganatok széles körében expresszálódnak. Emberben a sejtfelszíni MIC molekulák kölcsönhatása a C-típusú lektinszerű NKG2D receptorral az NK, LAK és effektor T sejteken a veleszületett és adaptív immunválaszok aktiválásához vezet, a tumorsejtek ezt követő lízisével. Ezért azt javasolták, hogy a MIC-NKG2D kölcsönhatások kritikusak az NK, LAK és citotoxikus T-sejtek immunfelügyeleti funkciója szempontjából.

A kutatók kimutatták, hogy a hipoxia hozzájárul a MIC tumorsejtekből való kiürüléséhez a károsodott nitrogén-monoxid (NO) jelátviteli mechanizmuson keresztül. Míg a hipoxia növelte a MIC leválást humán prosztatarák sejtekben, az NO jelátvitel aktiválása gátolta a hipoxia által közvetített MIC leválást. Hasonlóan a hipoxiás inkubációhoz, az endogén NO jelátvitel farmakológiai gátlása növelte a MIC leválását. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a hipoxiás tumor mikrokörnyezete hozzájárul az immunrendszer felügyeletének károsodásához, és hogy az NO jelátvitel aktiválása potenciálisan használható a rák immunterápiájában.

Korábbi tanulmányok alapján a kutató hipotézise, ​​hogy az alacsony dózisú transzdermális GTN pozitív hatással lesz a rák immunrendszerének megfigyelésére, ami terápiás előnyökkel járhat. A koncepció bizonyítása érdekében javasolják az ebben a protokollban leírt korrelatív vizsgálat elindítását, hogy meghatározzák a GTN kezelés hatását az immunaktivitás biomarkereire prosztatarákos betegekben.