GTN-terapi på biomarkører for immunflukt hos menn med biokjemisk tilbakefall av prostatakreft etter primærterapi (GTN)

Forskerens prekliniske forskning har vist at hypoksi-indusert tumorcelleinvasivitet, metastatisk evne, motstand mot kjemoterapeutiske midler og unndragelse av immuncellegjenkjenning hemmes av molekyler som aktiverer NO-signalveien som involverer cGMP-generering (som glyceryltrinitrat, GTN), og at farmakologisk hemming av NO-signalering resulterer i fenotyper som ligner på de som induseres av eksponering for hypoksi.

Basert på prekliniske data beskrevet ovenfor har forskerne nylig fullført og publisert en fase 2-studie med pasienter med tilbakevendende prostatakreft ved bruk av en lavdose, forsinket frigjøring av GTN. GTN ble levert som Minitran™ (nitroglyserin) transdermalt leveringssystem (3M Company, St. Paul, Minnesota) på en åpen, ikke-blind måte. GTN er en nitrodonor som har blitt brukt i behandling av angina i over 100 år med en veldokumentert sikkerhets- og tolerabilitetsrecord og har aldri vært assosiert med karsinogenese. Deres prekliniske studier har vist at svært lave molare konsentrasjoner av nitrogenoksiddonorer er nødvendig for å dempe hypoksi-induserte maligne fenotyper.

Våre resultater tyder på en signifikant hemming av progressiv sykdom gitt effekten på PSA-doblingstid med GTN-behandling sammenlignet med deres doblingstid før oppstart av studien. Innen 12 måneder etter studien hadde 17 av 24 pasienter doblingstid i den langsomme kategorien eller til og med stabile/fallende PSA-nivåer. Gjennomsnittlig doblingstid for hele kohorten økte til 31,8 måneder fra 13,2 måneder før behandlingsstart. Sammenlignet med en matchet kontrollgruppe av pasienter med PSA-residiv som ikke fikk noen behandling, ble det observert en lignende signifikant forskjell i PSA-doblingstid. Det var ingen bivirkninger rapportert i denne studien.

Dette var den første rapporten om klinisk bruk av nitrogenoksiddonorer i behandlingen av prostatakreft. Rollen til nitrogenoksid i ondartet progresjon har vært gjenstand for kontrovers, med studier som viser enten tumorfremmende eller tumorhemmende roller. Disse tilsynelatende motstridende effektene av NO kan forklares av det faktum at dette molekylet kan regulere fenotyper gjennom en rekke mekanismer avhengig av lokale konsentrasjoner og redokstilstanden til cellen. Basert på våre tidligere funn, foreslår etterforskerne at den observerte effekten av GTN på PSA til denne pasientkohorten er relatert til "lavkonsentrasjonseffektene" av NO.

Etterforskerne har identifisert flere mulige fordelaktige mekanismer for effekt av lavdose NO-donorer for kreftbehandling. Vi har nylig publisert den positive effekten av effekten av NO-signalering (med GTN som effektormolekyl) på kreftimmunovervåking. De viktigste histokompatibilitetskompleks klasse I kjederelaterte (MIC) molekyler, MICA og MICB, spiller viktige roller i tumorovervåking av NK-celler, lymfokinaktiverte dreperceller (LAK) og cytotoksiske T-celler. Mens MICA er fraværende i de fleste normale vev, kan de induseres av cellulær stress, som eksponering for kreftfremkallende stoffer og infeksjoner, og kommer til uttrykk i et bredt spekter av karsinomer og noen hematopoietiske maligniteter. Hos mennesker fører interaksjonen av celleoverflate-MIC-molekyler med den C-type lektinlignende NKG2D-reseptoren på NK-, LAK- og effektor-T-celler til aktivering av medfødte og adaptive immunresponser med påfølgende lysis av tumorcellene. Dermed har det blitt foreslått at MIC-NKG2D-interaksjoner er kritiske for immunovervåkingsfunksjonen til NK, LAK og cytotoksiske T-celler.

Etterforskerne har vist at hypoksi bidrar til tumorcelleavgivelse av MIC gjennom en mekanisme som involverer svekket nitrogenoksid (NO) signalering. Mens hypoksi økte MIC-utskillelsen i humane prostatakreftceller, hemmet aktivering av NO-signalering hypoksi-mediert MIC-utskillelse. I likhet med inkubasjon ved hypoksi, økte farmakologisk hemming av endogen NO-signalering MIC-utskillelse. Disse funnene tyder på at det hypoksiske tumormikromiljøet bidrar til svekket immunovervåking og at aktivering av NO-signalering er av potensiell nytte i kreftimmunterapi.

Basert på tidligere studier er det etterforskerens hypotese at lavdose transdermal GTN vil ha positive effekter på kreftimmunovervåking som kan oversettes til terapeutisk fordel. For å etablere proof-of-concept, foreslår de å starte den korrelative studien beskrevet i denne protokollen, for å bestemme effekten av GTN-behandlingen på biomarkører for immunaktivitet hos pasienter med prostatakreft.