GTN terapie na biomarkerech imunitního úniku u mužů s biochemickou recidivou rakoviny prostaty po primární terapii (GTN)

Předklinický výzkum výzkumníka prokázal, že hypoxií indukovaná invazivita nádorových buněk, metastatická schopnost, odolnost vůči chemoterapeutickým činidlům a vyhýbání se rozpoznání imunitních buněk jsou inhibovány molekulami, které aktivují signální dráhu NO zahrnující tvorbu cGMP (jako je glyceryltrinitrát, GTN), a že farmakologická inhibice signalizace NO vede k fenotypům podobným těm, které jsou indukovány vystavením hypoxii.

Na základě výše popsaných předklinických údajů vědci nedávno dokončili a publikovali studii fáze 2 u pacientů s recidivujícím karcinomem prostaty s použitím nízké dávky transdermální náplasti GTN s prodlouženým uvolňováním. GTN byl dodán jako Minitran™ (nitroglycerin) transdermální aplikační systém (3M Company, St. Paul, Minnesota) v otevřené etiketě, nezaslepeným způsobem. GTN je nitrodonor, který se používá při léčbě anginy pectoris více než 100 let s dobře zdokumentovanou bezpečností a snášenlivostí a nikdy nebyl spojován s karcinogenezí. Jejich preklinické studie prokázaly, že pro zmírnění maligních fenotypů vyvolaných hypoxií jsou nutné velmi nízké molární koncentrace donorů oxidu dusnatého.

Naše výsledky naznačují významnou inhibici progresivního onemocnění vzhledem k účinku na dobu zdvojnásobení PSA při léčbě GTN ve srovnání s dobou jejich zdvojnásobení před zahájením studie. Během 12 měsíců od studie mělo 17 z 24 pacientů zdvojnásobení doby v pomalé kategorii nebo dokonce stabilní/klesající hladiny PSA. Průměrná doba zdvojnásobení celé kohorty se zvýšila na 31,8 měsíce z 13,2 měsíce před zahájením léčby. Při srovnání se shodnou kontrolní skupinou pacientů s recidivou PSA, kteří nepodstoupili žádnou léčbu, byl pozorován podobný významný rozdíl v době zdvojnásobení PSA. V této studii nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky.

Toto byla první zpráva o klinickém použití donorů oxidu dusnatého v léčbě rakoviny prostaty. Úloha oxidu dusnatého v maligní progresi byla předmětem kontroverze, přičemž studie ukazují buď roli podporující nádor, nebo roli inhibující nádor. Tyto zdánlivě protichůdné účinky NO lze vysvětlit skutečností, že tato molekula může regulovat fenotypy prostřednictvím různých mechanismů v závislosti na místních koncentracích a redoxním stavu buňky. Na základě našich předchozích zjištění výzkumníci navrhují, že pozorovaný účinek GTN na PSA této kohorty pacientů souvisí s účinky „nízké koncentrace“ NO.

Výzkumníci identifikovali několik možných prospěšných mechanismů účinku dárců NO s nízkou dávkou pro léčbu rakoviny. Nedávno jsme publikovali pozitivní vliv efektu signalizace NO (s GTN jako efektorovou molekulou) na nádorový imunitní dozor. Molekuly hlavního histokompatibilního komplexu I. třídy související s řetězcem (MIC), MICA a MICB, hrají důležitou roli při sledování nádorů NK buňkami, lymfokinem aktivovanými zabíječskými buňkami (LAK) a cytotoxickými T buňkami. I když se MICA ve většině normálních tkání nevyskytuje, může být vyvolána buněčným stresem, jako je expozice karcinogenům a infekce, a projevuje se u široké škály karcinomů a některých hematopoetických malignit. U lidí vede interakce molekul buněčného povrchu MIC s lektinovým receptorem NKG2D typu C na NK, LAK a efektorových T buňkách k aktivaci vrozených a adaptivních imunitních odpovědí s následnou lýzou nádorových buněk. Bylo tedy navrženo, že interakce MIC-NKG2D jsou kritické pro funkci imunitního dozoru NK, LAK a cytotoxických T buněk.

Výzkumníci prokázali, že hypoxie přispívá k vylučování MIC z nádorových buněk prostřednictvím mechanismu zahrnujícího zhoršenou signalizaci oxidu dusnatého (NO). Zatímco hypoxie zvyšovala uvolňování MIC v lidských buňkách rakoviny prostaty, aktivace signalizace NO inhibovala uvolňování MIC zprostředkované hypoxií. Podobně jako při inkubaci v hypoxii farmakologická inhibice endogenní signalizace NO zvýšila uvolňování MIC. Tato zjištění naznačují, že hypoxické nádorové mikroprostředí přispívá ke zhoršenému imunitnímu dozoru a že aktivace signalizace NO má potenciální využití v imunoterapii rakoviny.

Na základě předchozích studií je hypotézou výzkumníka, že nízké dávky transdermálního GTN budou mít pozitivní účinky na imunitní dohled nad rakovinou, což se může promítnout do terapeutického přínosu. Za účelem prokázání konceptu navrhují zahájit korelační studii popsanou v tomto protokolu ke stanovení účinku léčby GTN na biomarkery imunitní aktivity u pacientů s karcinomem prostaty.