Thérapie GTN sur les biomarqueurs de l'évasion immunitaire chez les hommes présentant une récidive biochimique du cancer de la prostate après un traitement primaire (GTN)

La recherche préclinique du chercheur a démontré que l'invasion des cellules tumorales induite par l'hypoxie, la capacité métastatique, la résistance aux agents chimiothérapeutiques et l'évasion de la reconnaissance des cellules immunitaires sont inhibées par des molécules qui activent la voie de signalisation NO impliquant la génération de cGMP (comme le trinitrate de glycéryle, GTN), et que l'inhibition pharmacologique de la signalisation NO entraîne des phénotypes similaires à ceux induits par l'exposition à l'hypoxie.

Sur la base des données précliniques décrites ci-dessus, les chercheurs ont récemment terminé et publié un essai de phase 2 chez des patients atteints d'un cancer de la prostate récurrent utilisant un patch transdermique à faible dose et à libération prolongée de GTN. Le GTN a été fourni sous la forme d'un système d'administration transdermique Minitran™ (nitroglycérine) (3M Company, St. Paul, Minnesota) d'une manière ouverte et non en aveugle. GTN est un donneur de nitro qui est utilisé dans la prise en charge de l'angine de poitrine depuis plus de 100 ans avec un dossier d'innocuité et de tolérabilité bien documenté et qui n'a jamais été associé à la cancérogenèse. Leurs études précliniques ont démontré que de très faibles concentrations molaires de donneurs d'oxyde nitrique sont nécessaires pour atténuer les phénotypes malins induits par l'hypoxie.

Nos résultats suggèrent une inhibition significative de la progression de la maladie compte tenu de l'effet sur le temps de doublement du PSA avec le traitement GTN par rapport à leur temps de doublement avant le début de l'essai. Dans les 12 mois suivant l'essai, 17 des 24 patients avaient des temps de doublement dans la catégorie lente ou même des taux de PSA stables/en baisse. Le temps de doublement moyen de l'ensemble de la cohorte est passé de 13,2 mois à 31,8 mois avant le début du traitement. Par rapport à un groupe témoin apparié de patients présentant une récidive du PSA qui n'ont reçu aucun traitement, une différence significative similaire dans le temps de doublement du PSA a été observée. Aucun effet indésirable n'a été signalé dans cet essai.

Il s'agissait du premier rapport sur l'utilisation clinique de donneurs d'oxyde nitrique dans le traitement du cancer de la prostate. Le rôle de l'oxyde nitrique dans la progression maligne a fait l'objet de controverses, des études montrant des rôles favorisant ou inhibiteurs de tumeurs. Ces effets apparemment contradictoires du NO peuvent s'expliquer par le fait que cette molécule peut réguler les phénotypes par divers mécanismes en fonction des concentrations locales et de l'état redox de la cellule. Sur la base de nos découvertes précédentes, les chercheurs proposent que l'effet observé de GTN sur le PSA de cette cohorte de patients soit lié aux effets de « faible concentration » de NO.

Les chercheurs ont identifié plusieurs mécanismes bénéfiques possibles de l'effet des donneurs de NO à faible dose pour la gestion du cancer. Nous avons récemment publié l'effet positif de l'effet de la signalisation NO (avec GTN comme molécule effectrice) sur la surveillance immunitaire du cancer. Les molécules liées à la chaîne (MIC) de classe I du complexe majeur d'histocompatibilité, MICA et MICB, jouent un rôle important dans la surveillance des tumeurs par les cellules NK, les cellules tueuses activées par la lymphokine (LAK) et les cellules T cytotoxiques. Bien que les MICA soient absents de la plupart des tissus normaux, ils peuvent être induits par des stress cellulaires, tels que l'exposition à des agents cancérigènes et une infection, et sont exprimés dans un large éventail de carcinomes et de certaines hémopathies malignes. Chez l'homme, l'interaction des molécules MIC de surface cellulaire avec le récepteur NKG2D de type lectine de type C sur les cellules NK, LAK et T effectrices conduit à l'activation de réponses immunitaires innées et adaptatives avec la lyse ultérieure des cellules tumorales. Ainsi, il a été proposé que les interactions MIC-NKG2D sont essentielles à la fonction de surveillance immunitaire des cellules NK, LAK et T cytotoxiques.

Les chercheurs ont montré que l'hypoxie contribue à l'excrétion des cellules tumorales de MIC par un mécanisme impliquant une altération de la signalisation de l'oxyde nitrique (NO). Alors que l'hypoxie a augmenté l'excrétion de MIC dans les cellules cancéreuses de la prostate humaine, l'activation de la signalisation NO a inhibé l'excrétion de MIC induite par l'hypoxie. Semblable à l'incubation dans l'hypoxie, l'inhibition pharmacologique de la signalisation NO endogène a augmenté la perte de MIC. Ces résultats suggèrent que le microenvironnement tumoral hypoxique contribue à une surveillance immunitaire altérée et que l'activation de la signalisation NO est potentiellement utile dans l'immunothérapie du cancer.

Sur la base d'études antérieures, l'hypothèse de l'investigateur est que la GTN transdermique à faible dose aura des effets positifs sur la surveillance immunitaire du cancer qui pourraient se traduire par un bénéfice thérapeutique. Afin d'établir une preuve de concept, ils proposent d'initier l'étude corrélative décrite dans ce protocole, pour déterminer l'effet du traitement GTN sur les biomarqueurs de l'activité immunitaire chez les patients atteints d'un cancer de la prostate.