GTN 疗法对初次治疗后前列腺癌生化复发男性免疫逃逸生物标志物的影响 (GTN)

研究人员的临床前研究表明，缺氧诱导的肿瘤细胞侵袭力、转移能力、对化疗药物的耐药性和免疫细胞识别的逃避被激活涉及 cGMP 生成的 NO 信号通路的分子（如三硝酸甘油酯，GTN）抑制，并且 NO 信号的药理学抑制导致与暴露于缺氧诱导的表型相似的表型。

基于上述临床前数据，研究人员最近完成并发表了使用低剂量、缓释 GTN 透皮贴剂对复发性前列腺癌患者进行的 2 期试验。 GTN 作为 Minitran™（硝酸甘油）透皮给药系统（3M 公司，圣保罗，明尼苏达州）以开放标签、非盲方式提供。 GTN 是一种硝基供体，用于治疗心绞痛已有 100 多年的历史，具有良好的安全性和耐受性记录，并且从未与致癌作用相关联。 他们的临床前研究表明，需要非常低摩尔浓度的一氧化氮供体来减弱缺氧诱导的恶性表型。

我们的结果表明，与开始试验前的倍增时间相比，GTN 治疗对 PSA 倍增时间的影响显着抑制了进展性疾病。 在试验的 12 个月内，24 名患者中有 17 名的倍增时间处于缓慢类别或什至稳定/下降的 PSA 水平。 整个队列的平均倍增时间从开始治疗前的 13.2 个月增加到 31.8 个月。 与未接受任何治疗的 PSA 复发患者的匹配对照组相比，观察到 PSA 倍增时间有类似的显着差异。 本试验未报告不良反应。

这是临床使用一氧化氮供体治疗前列腺癌的第一份报告。 一氧化氮在恶性进展中的作用一直存在争议，研究显示一氧化氮具有促进肿瘤或抑制肿瘤的作用。 NO 的这些明显矛盾的作用可能是因为该分子可以通过多种机制调节表型，具体取决于局部浓度和细胞的氧化还原状态。 根据我们之前的发现，研究人员提出，观察到的 GTN 对该患者队列 PSA 的影响与 NO 的“低浓度”影响有关。

研究人员已经确定了低剂量 NO 供体对癌症管理的几种可能的有益机制。 我们最近发表了 NO 信号（以 GTN 作为效应分子）对癌症免疫监视的积极影响。 主要组织相容性复合体 I 类链相关 (MIC) 分子 MICA 和 MICB 在 NK 细胞、淋巴因子激活的杀伤 (LAK) 细胞和细胞毒性 T 细胞的肿瘤监测中发挥重要作用。 虽然大多数正常组织中不存在 MICA，但它们可由细胞应激（例如暴露于致癌物和感染）诱导，并在广泛的癌和一些造血系统恶性肿瘤中表达。 在人类中，细胞表面 MIC 分子与 NK、LAK 和效应 T 细胞上的 C 型凝集素样 NKG2D 受体的相互作用导致先天性和适应性免疫反应的激活，随后肿瘤细胞裂解。 因此，有人提出 MIC-NKG2D 相互作用对 NK、LAK 和细胞毒性 T 细胞的免疫监视功能至关重要。

研究人员表明，缺氧通过涉及受损的一氧化氮 (NO) 信号传导的机制导致 MIC 的肿瘤细胞脱落。 虽然缺氧会增加人类前列腺癌细胞中的 MIC 脱落，但 NO 信号的激活会抑制缺氧介导的 MIC 脱落。 与缺氧孵育类似，内源性 NO 信号的药理抑制增加了 MIC 脱落。 这些发现表明，缺氧的肿瘤微环境会导致免疫监视受损，并且 NO 信号的激活在癌症免疫治疗中具有潜在用途。

根据之前的研究，研究者假设低剂量透皮 GTN 将对癌症免疫监视产生积极影响，从而可能转化为治疗益处。 为了建立概念验证，他们建议启动本协议中描述的相关研究，以确定 GTN 治疗对前列腺癌患者免疫活性生物标志物的影响。