Terapia GTN sui biomarcatori di fuga immunitaria negli uomini con recidiva biochimica del cancro alla prostata dopo la terapia primaria (GTN)

La ricerca preclinica del ricercatore ha dimostrato che l'invasività delle cellule tumorali indotta dall'ipossia, la capacità metastatica, la resistenza agli agenti chemioterapici e l'evasione del riconoscimento delle cellule immunitarie sono inibite da molecole che attivano la via di segnalazione dell'NO che coinvolge la generazione di cGMP (come il gliceril trinitrato, GTN), e che l'inibizione farmacologica della segnalazione NO si traduce in fenotipi simili a quelli indotti dall'esposizione all'ipossia.

Sulla base dei dati preclinici sopra descritti, i ricercatori hanno recentemente completato e pubblicato uno studio di fase 2 in pazienti con carcinoma prostatico ricorrente utilizzando un cerotto transdermico a basso dosaggio e rilascio prolungato di GTN. Il GTN è stato fornito come sistema di rilascio transdermico Minitran™ (nitroglicerina) (3M Company, St. Paul, Minnesota) in un'etichetta aperta, non in cieco. GTN è un nitrodonore utilizzato nella gestione dell'angina da oltre 100 anni con un record di sicurezza e tollerabilità ben documentato e non è mai stato associato alla carcinogenesi. I loro studi preclinici hanno dimostrato che sono necessarie concentrazioni molari molto basse di donatori di ossido nitrico per attenuare i fenotipi maligni indotti dall'ipossia.

I nostri risultati suggeriscono una significativa inibizione della malattia progressiva dato l'effetto sul tempo di raddoppio del PSA con il trattamento con GTN rispetto al loro tempo di raddoppio prima dell'inizio della sperimentazione. Entro 12 mesi dallo studio, 17 pazienti su 24 hanno raddoppiato i tempi nella categoria lenta o addirittura livelli di PSA stabili/in calo. Il tempo medio di raddoppio dell'intera coorte è aumentato a 31,8 mesi da 13,2 mesi prima dell'inizio del trattamento. Rispetto a un gruppo di controllo abbinato di pazienti con recidiva di PSA che non hanno ricevuto alcun trattamento, è stata osservata una differenza significativa simile nel tempo di raddoppio del PSA. Non sono stati riportati effetti avversi in questo studio.

Questo è stato il primo rapporto sull'uso clinico di donatori di ossido nitrico nel trattamento del cancro alla prostata. Il ruolo dell'ossido nitrico nella progressione maligna è stato oggetto di controversia, con studi che mostrano ruoli di promozione del tumore o di inibizione del tumore. Questi effetti apparentemente contraddittori dell'NO possono essere spiegati dal fatto che questa molecola può regolare i fenotipi attraverso una varietà di meccanismi che dipendono dalle concentrazioni locali e dallo stato redox della cellula. Sulla base delle nostre precedenti scoperte, i ricercatori propongono che l'effetto osservato di GTN sul PSA di questa coorte di pazienti sia correlato agli effetti di "bassa concentrazione" di NO.

I ricercatori hanno identificato diversi possibili meccanismi benefici dell'effetto dei donatori di NO a basso dosaggio per la gestione del cancro. Abbiamo recentemente pubblicato l'effetto positivo dell'effetto della segnalazione NO (con GTN come molecola effettrice) sulla sorveglianza immunitaria del cancro. Le principali molecole correlate alla catena di classe I (MIC) del complesso di istocompatibilità, MICA e MICB, svolgono un ruolo importante nella sorveglianza del tumore da parte delle cellule NK, delle cellule killer attivate da linfochine (LAK) e delle cellule T citotossiche. Sebbene i MICA siano assenti dalla maggior parte dei tessuti normali, possono essere indotti da stress cellulari, come l'esposizione ad agenti cancerogeni e infezioni, e sono espressi in un'ampia gamma di carcinomi e in alcune neoplasie ematopoietiche. Nell'uomo, l'interazione delle molecole MIC della superficie cellulare con il recettore NKG2D simile alla lectina di tipo C sulle cellule NK, LAK e T effettrici porta all'attivazione di risposte immunitarie innate e adattative con la successiva lisi delle cellule tumorali. Pertanto, è stato proposto che le interazioni MIC-NKG2D siano fondamentali per la funzione di sorveglianza immunitaria delle cellule NK, LAK e T citotossiche.

I ricercatori hanno dimostrato che l'ipossia contribuisce allo spargimento di cellule tumorali di MIC attraverso un meccanismo che coinvolge la segnalazione di ossido nitrico (NO) alterata. Mentre l'ipossia ha aumentato lo spargimento di MIC nelle cellule tumorali della prostata umana, l'attivazione della segnalazione NO ha inibito lo spargimento di MIC mediato dall'ipossia. Simile all'incubazione nell'ipossia, l'inibizione farmacologica della segnalazione endogena di NO ha aumentato lo spargimento di MIC. Questi risultati suggeriscono che il microambiente del tumore ipossico contribuisce alla ridotta sorveglianza immunitaria e che l'attivazione della segnalazione NO è di potenziale utilizzo nell'immunoterapia del cancro.

Sulla base di studi precedenti, l'ipotesi dello sperimentatore è che il GTN transdermico a basso dosaggio avrà effetti positivi sulla sorveglianza immunitaria del cancro che potrebbero tradursi in benefici terapeutici. Al fine di stabilire la prova del concetto, propongono di avviare lo studio correlativo descritto in questo protocollo, per determinare l'effetto del trattamento GTN sui biomarcatori dell'attività immunitaria nei pazienti con cancro alla prostata.