1차 치료 후 전립선암의 생화학적 재발을 가진 남성의 면역 탈출 바이오마커에 대한 GTN 치료 (GTN)

연구원의 전임상 연구는 저산소증 유발 종양 세포 침습, 전이 능력, 화학요법제에 대한 내성 및 면역 세포 인식 회피가 cGMP 생성과 관련된 NO 신호 경로를 활성화하는 분자(예: 글리세릴 트리니트레이트, GTN)에 의해 억제됨을 입증했습니다. NO 신호 전달의 약리학적 억제는 저산소증에 노출되어 유도된 표현형과 유사한 표현형을 초래합니다.

위에서 설명한 전임상 데이터를 기반으로 연구자들은 최근 GTN의 저용량 지속 방출 경피 패치를 사용하여 재발성 전립선암 환자에 대한 2상 시험을 완료하고 발표했습니다. GTN은 공개 라벨 비맹검 방식으로 Minitran™(니트로글리세린) 경피 전달 시스템(3M Company, St. Paul, Minnesota)으로 공급되었습니다. GTN은 안전성 및 내약성 기록이 잘 기록된 100년 이상 협심증 관리에 사용되어 왔으며 발암과 관련이 없는 니트로도너입니다. 그들의 전임상 연구는 저산소증 유발 악성 표현형을 약화시키기 위해 매우 낮은 몰 농도의 산화 질소 기증자가 필요하다는 것을 입증했습니다.

우리의 결과는 시험을 시작하기 전의 배가 시간과 비교하여 GTN 치료로 PSA 배가 시간에 미치는 영향을 고려할 때 진행성 질병의 상당한 억제를 시사합니다. 시험 12개월 이내에 24명의 환자 중 17명이 느린 범주 또는 심지어 PSA 수치가 안정/감소하는 시간이 두 배로 증가했습니다. 전체 코호트의 평균 배가 시간은 치료 시작 전 13.2개월에서 31.8개월로 증가했습니다. 어떤 치료도 받지 않은 PSA 재발 환자의 일치된 대조군과 비교할 때, PSA 배가 시간에서 유사한 유의미한 차이가 관찰되었습니다. 이 시험에서 보고된 부작용은 없었습니다.

이것은 전립선암 치료에서 산화질소 공여자의 임상적 사용에 대한 첫 번째 보고서였습니다. 악성 진행에서 산화질소의 역할은 종양 촉진 또는 종양 억제 역할을 보여주는 연구와 함께 논란의 대상이었습니다. NO의 이러한 명백히 모순되는 효과는 이 분자가 국소 농도 및 세포의 산화환원 상태에 따라 다양한 메커니즘을 통해 표현형을 조절할 수 있다는 사실에 의해 설명될 수 있습니다. 우리의 이전 연구 결과에 기초하여 조사자들은 이 환자 코호트의 PSA에 대한 GTN의 관찰된 효과가 NO의 '저농도' 효과와 관련이 있다고 제안합니다.

조사자들은 암 관리를 위한 저용량 NO 기증자의 영향에 대한 몇 가지 가능한 유익한 메커니즘을 확인했습니다. 우리는 최근에 암 면역 감시에 대한 NO 신호(이펙터 분자로서 GTN 사용)의 긍정적인 효과를 발표했습니다. 주요 조직 적합성 복합체 클래스 I 사슬 관련(MIC) 분자인 MICA 및 MICB는 NK 세포, 림포카인 활성화 킬러(LAK) 세포 및 세포독성 T 세포에 의한 종양 감시에서 중요한 역할을 합니다. MICA는 대부분의 정상 조직에는 없지만 발암 물질 및 감염에 대한 노출과 같은 세포 스트레스에 의해 유도될 수 있으며 광범위한 암종 및 일부 조혈 악성 종양에서 발현됩니다. 인간에서 세포 표면 MIC 분자와 NK, LAK 및 이펙터 T 세포의 C형 렉틴 유사 NKG2D 수용체의 상호작용은 종양 세포의 후속 용해와 함께 선천적 및 적응성 면역 반응의 활성화를 유도합니다. 따라서, MIC-NKG2D 상호작용이 NK, LAK 및 세포독성 T 세포의 면역 감시 기능에 중요하다는 것이 제안되었다.

연구자들은 저산소증이 손상된 산화질소(NO) 신호 전달과 관련된 메커니즘을 통해 MIC의 종양 세포 발산에 기여한다는 것을 보여주었습니다. 저산소증은 인간 전립선암 세포에서 MIC 발산을 증가시키는 반면, NO 신호의 활성화는 저산소증 매개 MIC 발산을 억제했습니다. 저산소증에서의 인큐베이션과 유사하게, 내인성 NO 신호의 약리학적 억제는 MIC 발산을 증가시켰다. 이러한 결과는 저산소 종양 미세 환경이 면역 감시 장애에 기여하고 NO 신호의 활성화가 암 면역 요법에서 잠재적으로 사용됨을 시사합니다.

이전 연구에 기초하여 저용량 경피 GTN이 암 면역 감시에 긍정적인 영향을 미치고 치료 효과로 이어질 수 있다는 것이 연구자의 가설입니다. 개념 증명을 확립하기 위해 그들은 전립선암 환자의 면역 활동의 바이오마커에 대한 GTN 치료의 효과를 결정하기 위해 이 프로토콜에 설명된 상관 연구를 시작할 것을 제안합니다.