GTN-terapia immuunipaon biomarkkereilla miehillä, joilla on eturauhassyövän biokemiallinen uusiutuminen primaarisen hoidon jälkeen (GTN)

Tutkijan esikliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että hypoksian aiheuttamaa kasvainsolujen invasiivisuutta, metastaattista kykyä, vastustuskykyä kemoterapeuttisille aineille ja immuunisolujen tunnistamisen välttämistä estävät molekyylit, jotka aktivoivat NO-signalointireitin, johon liittyy cGMP:n muodostuminen (kuten glyseryylitrinitraatti, GTN). ja että NO-signaloinnin farmakologinen esto johtaa fenotyyppeihin, jotka ovat samanlaisia ​​kuin ne, jotka ovat indusoituneet alttiina hypoksialle.

Yllä kuvattujen prekliinisten tietojen perusteella tutkijat ovat äskettäin saaneet päätökseen ja julkaisseet vaiheen 2 tutkimuksen potilailla, joilla on uusiutuva eturauhassyöpä, jossa käytettiin pieniannoksista, pitkävaikutteista transdermaalista GTN-laastaria. GTN toimitettiin Minitran™ (nitroglyseriini) transdermaalisena antojärjestelmänä (3M Company, St. Paul, Minnesota) avoimella, ei-sokkoutuneella tavalla. GTN on nitrodonor, jota on käytetty angina pectoriksen hoidossa yli 100 vuoden ajan ja jolla on hyvin dokumentoitu turvallisuus- ja siedettävyyshistoria, eikä sitä ole koskaan liitetty karsinogeneesiin. Heidän prekliiniset tutkimuksensa ovat osoittaneet, että typpioksidin luovuttajien erittäin alhaisia ​​molaarisia pitoisuuksia tarvitaan hapoksian aiheuttamien pahanlaatuisten fenotyyppien vaimentamiseen.

Tuloksemme viittaavat etenevän taudin merkittävään estoon, kun otetaan huomioon vaikutus PSA:n kaksinkertaistumiseen GTN-hoidolla verrattuna niiden kaksinkertaistumiseen ennen tutkimuksen aloittamista. 12 kuukauden kuluessa tutkimuksesta 17 potilaalla 24 potilaasta kaksinkertaistui hitaassa kategoriassa tai jopa vakaa/laskeva PSA-taso. Koko kohortin keskimääräinen kaksinkertaistumisaika nousi 31,8 kuukauteen hoidon aloittamista edeltäneestä 13,2 kuukaudesta. PSA:n kaksinkertaistumisajassa havaittiin samanlainen merkittävä ero verrattuna vertailuryhmään, jossa oli PSA:n uusiutumista sairastavia potilaita, jotka eivät saaneet mitään hoitoa. Tässä kokeessa ei raportoitu haittavaikutuksia.

Tämä oli ensimmäinen raportti typpioksidin luovuttajien kliinisestä käytöstä eturauhassyövän hoidossa. Typpioksidin rooli pahanlaatuisessa etenemisessä on ollut kiistanalainen, ja tutkimukset osoittavat joko kasvainta edistäviä tai kasvainta estäviä rooleja. Nämä NO:n näennäisesti ristiriitaiset vaikutukset voidaan selittää sillä tosiasialla, että tämä molekyyli voi säädellä fenotyyppejä useiden eri mekanismien kautta riippuen paikallisista pitoisuuksista ja solun redox-tilasta. Aiempien löydöstemme perusteella tutkijat ehdottavat, että GTN:n havaittu vaikutus tämän potilasryhmän PSA:han liittyy NO:n "matalapitoisuuden" vaikutuksiin.

Tutkijat ovat tunnistaneet useita mahdollisia hyödyllisiä mekanismeja pieniannoksisten NO-luovuttajien vaikutukselle syövän hoidossa. Olemme äskettäin julkaisseet NO-signaloinnin (GTN:n efektorimolekyylinä) vaikutuksen positiivisen vaikutuksen syövän immuunivalvontaan. Tärkeimmillä histokompatibiliteettikompleksin luokan I ketjuun liittyvillä (MIC) molekyyleillä, MICA:lla ja MICB:llä, on tärkeä rooli kasvaimen valvonnassa NK-solujen, lymfokiiniaktivoitujen tappajasolujen (LAK) ja sytotoksisten T-solujen toimesta. Vaikka MICAa ei esiinny useimmissa normaaleissa kudoksissa, ne voivat johtua solustressistä, kuten altistumisesta syöpää aiheuttaville aineille ja infektioille, ja ne ilmentyvät useissa karsinoomissa ja joissakin hematopoieettisissa pahanlaatuisissa kasvaimissa. Ihmisillä solupinnan MIC-molekyylien vuorovaikutus C-tyypin lektiinin kaltaisen NKG2D-reseptorin kanssa NK-, LAK- ja efektori-T-soluissa johtaa synnynnäisten ja adaptiivisten immuunivasteiden aktivoitumiseen ja sitä seuraavaan kasvainsolujen hajoamiseen. Siten on ehdotettu, että MIC-NKG2D-vuorovaikutukset ovat kriittisiä NK-, LAK- ja sytotoksisten T-solujen immuunivalvontatoiminnolle.

Tutkijat ovat osoittaneet, että hypoksia edistää MIC:n erittymistä kasvainsoluista mekanismin kautta, johon liittyy heikentynyt typpioksidin (NO) signalointi. Vaikka hypoksia lisäsi MIC-eritystä ihmisen eturauhassyöpäsoluissa, NO-signaloinnin aktivaatio esti hypoksia-välitteisen MIC-erityksen. Samalla tavalla kuin inkubaatio hypoksiassa, endogeenisen NO-signaloinnin farmakologinen estäminen lisäsi MIC-eritystä. Nämä havainnot viittaavat siihen, että hypoksinen kasvaimen mikroympäristö vaikuttaa heikentyneeseen immuunivalvontaan ja että NO-signaloinnin aktivaatiolla on mahdollista käyttöä syövän immunoterapiassa.

Aiempien tutkimusten perusteella tutkijan hypoteesi on, että pieniannoksisella transdermaalisella GTN:llä on positiivisia vaikutuksia syövän immuunivalvontaan, mikä voi johtaa terapeuttiseen hyötyyn. Konseptin todisteeksi he ehdottavat tässä protokollassa kuvatun korrelatiivisen tutkimuksen aloittamista, jotta voidaan määrittää GTN-hoidon vaikutus immuuniaktiivisuuden biomarkkereihin potilailla, joilla on eturauhassyöpä.