GTN-therapie op biomarkers van immuunontsnapping bij mannen met biochemisch recidief van prostaatkanker na primaire therapie (GTN)

Het preklinische onderzoek van de onderzoeker heeft aangetoond dat hypoxie-geïnduceerde invasiviteit van tumorcellen, metastatisch vermogen, weerstand tegen chemotherapeutische middelen en ontduiking van immuuncelherkenning worden geremd door moleculen die de NO-signaalroute activeren waarbij cGMP-generatie betrokken is (zoals glyceryltrinitraat, GTN), en dat farmacologische remming van NO-signalering resulteert in fenotypen die vergelijkbaar zijn met die veroorzaakt door blootstelling aan hypoxie.

Op basis van de hierboven beschreven preklinische gegevens hebben de onderzoekers onlangs een fase 2-onderzoek afgerond en gepubliceerd bij patiënten met recidiverende prostaatkanker met behulp van een laaggedoseerde transndermale pleister GTN met vertraagde afgifte. Het GTN werd geleverd als MinitranTM (nitroglycerine) transdermaal toedieningssysteem (3M Company, St. Paul, Minnesota) op een open-label, niet-geblindeerde manier. GTN is een nitrodonor die al meer dan 100 jaar wordt gebruikt bij de behandeling van angina pectoris met een goed gedocumenteerde staat van dienst op het gebied van veiligheid en verdraagbaarheid en die nooit in verband is gebracht met carcinogenese. Hun preklinische studies hebben aangetoond dat zeer lage molaire concentraties van stikstofmonoxidedonoren nodig zijn om hypoxie-geïnduceerde kwaadaardige fenotypes te verzwakken.

Onze resultaten suggereren een significante remming van progressieve ziekte gezien het effect op de PSA-verdubbelingstijd met GTN-behandeling in vergelijking met hun verdubbelingstijd voorafgaand aan de start van het onderzoek. Binnen 12 maanden na de proef hadden 17 van de 24 patiënten een verdubbeling in de langzame categorie of zelfs stabiele/dalende PSA-waarden. De gemiddelde verdubbelingstijd van het gehele cohort nam toe van 13,2 maanden voorafgaand aan de start van de behandeling tot 31,8 maanden. In vergelijking met een gematchte controlegroep van patiënten met PSA-recidief die geen enkele behandeling kregen, werd een vergelijkbaar significant verschil in PSA-verdubbelingstijd waargenomen. Er werden geen nadelige effecten gemeld in deze studie.

Dit was het eerste rapport over het klinische gebruik van stikstofmonoxidedonoren bij de behandeling van prostaatkanker. De rol van stikstofmonoxide bij kwaadaardige progressie is een onderwerp van controverse geweest, waarbij studies een tumorbevorderende of tumorremmende rol aantoonden. Deze ogenschijnlijk tegenstrijdige effecten van NO kunnen worden verklaard door het feit dat dit molecuul fenotypes kan reguleren via een verscheidenheid aan mechanismen, afhankelijk van lokale concentraties en de redoxtoestand van de cel. Op basis van onze eerdere bevindingen stellen de onderzoekers voor dat het waargenomen effect van GTN op de PSA van dit patiëntencohort verband houdt met de 'lage concentratie'-effecten van NO.

De onderzoekers hebben verschillende mogelijke gunstige werkingsmechanismen geïdentificeerd van laaggedoseerde NO-donoren voor de behandeling van kanker. We hebben onlangs het positieve effect van het effect van NO-signalering (met GTN als het effectormolecuul) op de immuunsurveillance van kanker gepubliceerd. De belangrijkste histocompatibiliteitscomplex klasse I ketengerelateerde (MIC) moleculen, MICA en MICB, spelen een belangrijke rol bij tumorsurveillance door NK-cellen, lymfokine-geactiveerde killercellen (LAK) en cytotoxische T-cellen. Hoewel MICA afwezig is in de meeste normale weefsels, kunnen ze worden geïnduceerd door cellulaire spanningen, zoals blootstelling aan kankerverwekkende stoffen en infecties, en komen ze tot uiting in een breed scala aan carcinomen en sommige hematopoëtische maligniteiten. Bij mensen leidt de interactie van MIC-moleculen op het celoppervlak met de C-type lectine-achtige NKG2D-receptor op NK-, LAK- en effector-T-cellen tot de activering van aangeboren en adaptieve immuunresponsen met de daaropvolgende lysis van de tumorcellen. Er is dus voorgesteld dat MIC-NKG2D-interacties cruciaal zijn voor de immuunsurveillancefunctie van NK-, LAK- en cytotoxische T-cellen.

De onderzoekers hebben aangetoond dat hypoxie bijdraagt ​​aan het afstoten van MIC door tumorcellen via een mechanisme waarbij de signalering van stikstofmonoxide (NO) is verstoord. Terwijl hypoxie de MIC-uitscheiding in menselijke prostaatkankercellen verhoogde, remde activatie van NO-signalering hypoxie-gemedieerde MIC-uitscheiding. Vergelijkbaar met incubatie bij hypoxie, verhoogde farmacologische remming van endogene NO-signalering de MIC-uitscheiding. Deze bevindingen suggereren dat de hypoxische micro-omgeving van de tumor bijdraagt ​​aan een verminderde immuunbewaking en dat activering van NO-signalering van potentieel nut is bij immunotherapie bij kanker.

Op basis van eerdere studies is de hypothese van de onderzoeker dat een lage dosis transdermaal GTN positieve effecten zal hebben op de immuunsurveillance van kanker, wat zich kan vertalen in therapeutisch voordeel. Om proof-of-concept vast te stellen, stellen ze voor om de in dit protocol beschreven correlatieve studie te starten om het effect van de GTN-behandeling op biomarkers van immuunactiviteit bij patiënten met prostaatkanker te bepalen.