Terapia GTN sobre biomarcadores de escape inmunitario en hombres con recurrencia bioquímica del cáncer de próstata después de la terapia primaria (GTN)

La investigación preclínica del investigador ha demostrado que la invasividad de las células tumorales inducida por la hipoxia, la capacidad metastásica, la resistencia a los agentes quimioterapéuticos y la evasión del reconocimiento de las células inmunitarias son inhibidas por moléculas que activan la vía de señalización del NO que involucra la generación de cGMP (como el trinitrato de glicerilo, GTN), y que la inhibición farmacológica de la señalización del NO da como resultado fenotipos similares a los inducidos por la exposición a la hipoxia.

Sobre la base de los datos preclínicos descritos anteriormente, los investigadores han completado y publicado recientemente un ensayo de fase 2 en pacientes con cáncer de próstata recurrente utilizando un parche transdérmico de GTN de liberación sostenida en dosis bajas. El GTN se suministró como sistema de administración transdérmica Minitran™ (nitroglicerina) (3M Company, St. Paul, Minnesota) en una forma abierta, no ciega. GTN es un nitrodonante que se ha utilizado en el tratamiento de la angina durante más de 100 años con un registro de seguridad y tolerabilidad bien documentado y nunca se ha asociado con la carcinogénesis. Sus estudios preclínicos han demostrado que se requieren concentraciones molares muy bajas de donantes de óxido nítrico para atenuar los fenotipos malignos inducidos por la hipoxia.

Nuestros resultados sugieren una inhibición significativa de la progresión de la enfermedad dado el efecto sobre el tiempo de duplicación del PSA con el tratamiento con GTN en comparación con su tiempo de duplicación antes de iniciar el ensayo. Dentro de los 12 meses posteriores al ensayo, 17 de 24 pacientes tuvieron tiempos de duplicación en la categoría lenta o incluso niveles de PSA estables/decrecientes. El tiempo medio de duplicación de toda la cohorte aumentó a 31,8 meses desde los 13,2 meses anteriores al inicio del tratamiento. Cuando se comparó con un grupo de control emparejado de pacientes con recurrencia del PSA que no recibieron ningún tratamiento, se observó una diferencia significativa similar en el tiempo de duplicación del PSA. No se informaron efectos adversos en este ensayo.

Este fue el primer informe del uso clínico de donantes de óxido nítrico en el tratamiento del cáncer de próstata. El papel del óxido nítrico en la progresión maligna ha sido un tema de controversia, con estudios que muestran funciones promotoras o inhibidoras de tumores. Estos efectos aparentemente contradictorios del NO pueden explicarse por el hecho de que esta molécula puede regular los fenotipos a través de una variedad de mecanismos dependiendo de las concentraciones locales y el estado redox de la célula. Sobre la base de nuestros hallazgos anteriores, los investigadores proponen que el efecto observado de GTN en el PSA de esta cohorte de pacientes está relacionado con los efectos de "baja concentración" de NO.

Los investigadores han identificado varios posibles mecanismos beneficiosos del efecto de los donantes de NO en dosis bajas para el tratamiento del cáncer. Recientemente hemos publicado el efecto positivo del efecto de la señalización de NO (con GTN como molécula efectora) en la vigilancia inmunológica del cáncer. Las moléculas relacionadas con la cadena (MIC) del complejo principal de histocompatibilidad de clase I, MICA y MICB, desempeñan funciones importantes en la vigilancia de tumores por parte de las células NK, las células asesinas activadas por linfoquinas (LAK) y las células T citotóxicas. Si bien MICA está ausente en la mayoría de los tejidos normales, pueden ser inducidos por estrés celular, como la exposición a carcinógenos e infecciones, y se expresan en una amplia gama de carcinomas y algunas neoplasias malignas hematopoyéticas. En humanos, la interacción de las moléculas MIC de la superficie celular con el receptor NKG2D tipo lectina tipo C en las células NK, LAK y T efectoras conduce a la activación de respuestas inmunitarias innatas y adaptativas con la posterior lisis de las células tumorales. Por lo tanto, se ha propuesto que las interacciones MIC-NKG2D son críticas para la función de vigilancia inmunológica de las células NK, LAK y T citotóxicas.

Los investigadores han demostrado que la hipoxia contribuye al desprendimiento de MIC por parte de las células tumorales a través de un mecanismo que implica una alteración de la señalización del óxido nítrico (NO). Mientras que la hipoxia aumentó el desprendimiento de MIC en células de cáncer de próstata humano, la activación de la señalización de NO inhibió el desprendimiento de MIC mediado por hipoxia. Similar a la incubación en hipoxia, la inhibición farmacológica de la señalización de NO endógeno aumentó la eliminación de MIC. Estos hallazgos sugieren que el microambiente del tumor hipóxico contribuye a la alteración de la vigilancia inmunológica y que la activación de la señalización del NO tiene un uso potencial en la inmunoterapia contra el cáncer.

Con base en estudios previos, la hipótesis del investigador es que la GTN transdérmica en dosis bajas tendrá efectos positivos en la vigilancia inmunológica del cáncer que pueden traducirse en un beneficio terapéutico. Con el fin de establecer una prueba de concepto, proponen iniciar el estudio correlativo descrito en este protocolo, para determinar el efecto del tratamiento con GTN sobre biomarcadores de actividad inmune en pacientes con cáncer de próstata.