GTN-Therapie zu Biomarkern der Immunflucht bei Männern mit biochemischem Wiederauftreten von Prostatakrebs nach Primärtherapie (GTN)

Die vorklinische Forschung des Forschers hat gezeigt, dass die Hypoxie-induzierte Tumorzellinvasivität, Metastasierungsfähigkeit, Resistenz gegen Chemotherapeutika und Umgehung der Immunzellerkennung durch Moleküle gehemmt werden, die den NO-Signalweg aktivieren, der die cGMP-Erzeugung beinhaltet (wie Glyceryltrinitrat, GTN), und dass die pharmakologische Hemmung der NO-Signalgebung zu Phänotypen führt, die denen ähneln, die durch Exposition gegenüber Hypoxie induziert werden.

Basierend auf den oben beschriebenen vorklinischen Daten haben die Forscher kürzlich eine Phase-2-Studie bei Patienten mit rezidivierendem Prostatakrebs abgeschlossen und veröffentlicht, bei der ein niedrig dosiertes transdermales GTN-Pflaster mit verzögerter Freisetzung verwendet wurde. Das GTN wurde als Minitran TM (Nitroglycerin) transdermales Abgabesystem (3M Company, St. Paul, Minnesota) in offener, unverblindeter Weise geliefert. GTN ist ein Nitrodonor, der seit über 100 Jahren bei der Behandlung von Angina verwendet wird, mit einer gut dokumentierten Sicherheits- und Verträglichkeitsbilanz und nie mit Karzinogenese in Verbindung gebracht wurde. Ihre vorklinischen Studien haben gezeigt, dass sehr niedrige molare Konzentrationen von Stickoxid-Donatoren erforderlich sind, um hypoxieinduzierte maligne Phänotypen abzuschwächen.

Unsere Ergebnisse deuten auf eine signifikante Hemmung der fortschreitenden Erkrankung angesichts der Wirkung auf die PSA-Verdopplungszeit mit GTN-Behandlung im Vergleich zu ihrer Verdopplungszeit vor Beginn der Studie hin. Innerhalb von 12 Monaten nach der Studie hatten 17 von 24 Patienten Verdopplungszeiten in der langsamen Kategorie oder sogar stabile/sinkende PSA-Werte. Die mittlere Verdopplungszeit der gesamten Kohorte erhöhte sich von 13,2 Monaten vor Beginn der Behandlung auf 31,8 Monate. Im Vergleich zu einer entsprechenden Kontrollgruppe von Patienten mit PSA-Rezidiv, die keine Behandlung erhielten, wurde ein ähnlich signifikanter Unterschied in der PSA-Verdopplungszeit beobachtet. In dieser Studie wurden keine Nebenwirkungen berichtet.

Dies war der erste Bericht über die klinische Verwendung von Stickoxid-Donatoren bei der Behandlung von Prostatakrebs. Die Rolle von Stickstoffmonoxid bei der malignen Progression war Gegenstand von Kontroversen, wobei Studien entweder tumorfördernde oder tumorhemmende Rollen zeigten. Diese scheinbar widersprüchlichen Wirkungen von NO können durch die Tatsache erklärt werden, dass dieses Molekül Phänotypen durch eine Vielzahl von Mechanismen in Abhängigkeit von lokalen Konzentrationen und dem Redoxzustand der Zelle regulieren kann. Basierend auf unseren früheren Erkenntnissen schlagen die Forscher vor, dass die beobachtete Wirkung von GTN auf den PSA dieser Patientenkohorte mit den Wirkungen von „niedriger Konzentration“ von NO zusammenhängt.

Die Forscher haben mehrere mögliche vorteilhafte Wirkungsmechanismen von niedrig dosierten NO-Donatoren für das Krebsmanagement identifiziert. Wir haben kürzlich die positive Wirkung der NO-Signalübertragung (mit GTN als Effektormolekül) auf die Krebsimmunüberwachung veröffentlicht. Die kettenverwandten (MIC) Moleküle des Haupthistokompatibilitätskomplexes der Klasse I, MICA und MICB, spielen eine wichtige Rolle bei der Tumorüberwachung durch NK-Zellen, Lymphokin-aktivierte Killerzellen (LAK) und zytotoxische T-Zellen. Während Glimmer in den meisten normalen Geweben nicht vorhanden ist, können sie durch zellulären Stress, wie z. B. Exposition gegenüber Karzinogenen und Infektionen, induziert werden und werden in einem breiten Spektrum von Karzinomen und einigen hämatopoetischen Malignomen exprimiert. Beim Menschen führt die Interaktion von Zelloberflächen-MIC-Molekülen mit dem C-Typ-Lektin-ähnlichen NKG2D-Rezeptor auf NK-, LAK- und Effektor-T-Zellen zur Aktivierung der angeborenen und adaptiven Immunantwort mit der anschließenden Lyse der Tumorzellen. Daher wurde vorgeschlagen, dass MIC-NKG2D-Wechselwirkungen für die Immunüberwachungsfunktion von NK-, LAK- und zytotoxischen T-Zellen entscheidend sind.

Die Forscher haben gezeigt, dass Hypoxie durch einen Mechanismus, der eine gestörte Signalübertragung von Stickstoffmonoxid (NO) beinhaltet, zur Ausscheidung von MIC durch Tumorzellen beiträgt. Während Hypoxie das MIC-Shedding in menschlichen Prostatakrebszellen erhöhte, hemmte die Aktivierung der NO-Signalgebung das Hypoxie-vermittelte MIC-Shedding. Ähnlich wie bei der Inkubation bei Hypoxie erhöhte die pharmakologische Hemmung der endogenen NO-Signalgebung die MIC-Ausscheidung. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die hypoxische Tumormikroumgebung zu einer beeinträchtigten Immunüberwachung beiträgt und dass die Aktivierung der NO-Signalgebung von potenziellem Nutzen in der Krebsimmuntherapie ist.

Basierend auf früheren Studien ist die Hypothese des Forschers, dass niedrig dosiertes transdermales GTN positive Auswirkungen auf die Krebs-Immunüberwachung haben wird, die sich in einem therapeutischen Nutzen niederschlagen könnten. Um den Machbarkeitsnachweis zu erbringen, schlagen sie vor, die in diesem Protokoll beschriebene korrelative Studie zu initiieren, um die Wirkung der GTN-Behandlung auf Biomarker der Immunaktivität bei Patienten mit Prostatakrebs zu bestimmen.