Alkohol inhibuje metabolismus léků karboxylesterázami

Karboxylesterázy jsou enzymy, které metabolizují rostoucí počet běžně používaných léků. U lidí hrají dvě karboxylesterázy, karboxylesteráza-1 (hCE1) a karboxylesteráza-2 (hCE2), nacházející se především v játrech a ve střevě, důležitou roli v biotransformaci mnoha tříd běžně používaných léků obsahujících esterové skupiny včetně ACE inhibitorů. protirakovinná činidla, opiátová analgetika, inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny), stimulanty CNS, antivirová léčiva a protidestičková činidla.

Očekává se, že faktory ovlivňující aktivitu karboxylesteráz výrazně změní farmakokinetiku a klinické účinky substrátových léčiv. Jedním z klíčových faktorů, který by mohl ovlivnit katalytickou aktivitu, jsou lékové interakce, které inhibují funkci karboxylesterázy. Důležitost inhibice metabolismu léčiv pro bezpečnost a účinnost léčiv je dobře prokázána u léčiv, která jsou metabolizována enzymy cytochromu P450. Na rozdíl od toho je málo známo o potenciálu karboxylesteráz sloužit jako cíl pro metabolickou inhibici zprostředkovanou lékovými interakcemi.

Je dobře známo, že ethanol je inhibitorem metabolismu kokainu, což je droga, která se eliminuje hydrolýzou karboxylesterázy. Navrhujeme, že ethanolem zprostředkovaná inhibice karboxylesterázové aktivity prokázaná u metabolismu kokainu nastane s jinými substrátovými drogami. To má široké důsledky kvůli velkému počtu léků, které jsou substráty karboxylesteráz. Ve Spojených státech více než 100 milionů lidí konzumuje etanol, takže společné požití s ​​léky na bázi karboxylesterázového substrátu je běžným jevem. Domníváme se, že se jedná o převládající lékovou interakci, která je do značné míry přehlížena a nebyla systematicky hodnocena, ale může významně ovlivnit dispozici, bezpečnost a účinnost těchto léků. Abychom tuto mezeru vyřešili, vyhodnotíme účinek ethanolu na rozložení oseltamiviru, substrátu hCE1, a aspirinu, substrátu hCE2, u lidí.

Normální zdraví dobrovolníci se budou hlásit do Centra klinického výzkumu (CRC) University of Tennessee Health Science Center na 10hodinový pobyt ve čtyřech samostatných dnech a obdrží každou z následujících léčeb v náhodném pořadí:

1. Oseltamivir (Tamiflu®) 150 mg. Subjekty budou pít pomerančový džus (asi 10 uncí, ačkoli množství se může mírně lišit v závislosti na hmotnosti) po dobu 15 minut. Patnáct minut po vypití pomerančové šťávy dostanou subjekty dvě (2) 75mg tobolky oseltamiviru s 5 uncí vody. Vzorky krve (1 čajová lžička) pro stanovení množství oseltamiviru v krvi budou odebrány před dávkou a 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 10 a 24 hodin po dávce. Subjektům bude umožněno opustit CRC po odebrání 10hodinového vzorku krve a vrátit se následující den pro 24hodinový vzorek.
2. Oseltamivir (Tamiflu®) 150 mg + ethanol. V této fázi subjekty vypijí stejné množství pomerančového džusu během 15 minut, do kterého bude nyní přidán etanol (alkohol). Množství etanolu, které bude přidáno, je vypočítáno tak, aby bylo dosaženo koncentrace alkoholu v krvi 0,08 g/dl, který je považován za legálně opilý. Patnáct minut po vypití pomerančové šťávy + etanolu dostanou subjekty dvě (2) 75mg tobolky oseltamiviru s 5 uncí vody. Vzorky krve budou odebírány ve stejnou dobu jako výše. Další vzorek krve (1 čajová lžička) pro stanovení koncentrace alkoholu v krvi bude odebrán 30 minut po vypití pomerančového džusu + etanolu.
3. Aspirin 650 mg. Subjekty vypijí pomerančový džus (asi 10 uncí, ačkoli množství se může mírně lišit v závislosti na vaší hmotnosti) po dobu 15 minut. Patnáct minut po vypití pomerančového džusu si vezmou dvě (2) tablety 325 mg aspirinu s 5 uncí vody. Vzorky krve pro stanovení množství aspirinu v krvi budou odebrány před dávkou aspirinu a 10, 20 a 30 minut po dávce a v čase 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, a 8,0 hodin po dávce.
4. Aspirin 650 mg + Ethanol. V této fázi subjekty vypijí stejné množství pomerančového džusu během 15 minut, do kterého bude nyní přidán etanol (alkohol). Množství etanolu, které bude přidáno, je vypočítáno tak, aby bylo dosaženo koncentrace alkoholu v krvi 0,08 g/dl, který je považován za legálně opilý. Patnáct minut po vypití pomerančového džusu + etanolu si subjekty vezmou dvě (2) tablety 325 mg aspirinu s 5 uncí vody. Vzorky krve (1 čajová lžička) pro stanovení množství aspirinu v krvi budou odebrány před dávkou aspirinu a 10, 20 a 30 minut po dávce a 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0 a 8,0 hodin po dávce.