L'alcol inibisce il metabolismo dei farmaci da parte delle carbossilesterasi

Le carbossilesterasi sono enzimi che metabolizzano un numero crescente di farmaci di uso comune. Nell'uomo, due carbossilesterasi, carbossilesterasi-1 (hCE1) e carbossilesterasi-2 (hCE2), presenti rispettivamente principalmente nel fegato e nell'intestino, svolgono un ruolo importante nella biotrasformazione di numerose classi di farmaci di uso comune contenenti gruppi esteri tra cui gli ACE-inibitori, agenti antitumorali, analgesici oppiacei, inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine), stimolanti del SNC, farmaci antivirali e agenti antipiastrinici.

Ci si aspetterebbe che i fattori che influenzano l'attività delle carbossilesterasi alterino notevolmente la farmacocinetica e gli effetti clinici dei farmaci substrato. Un fattore chiave che potrebbe influenzare l'attività catalitica sono le interazioni farmacologiche che inibiscono la funzione della carbossilesterasi. L'importanza dell'inibizione del metabolismo dei farmaci nella sicurezza e nell'efficacia dei farmaci è ben consolidata per i farmaci che vengono metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450. In netto contrasto, si sa poco sul potenziale delle carbossilesterasi di fungere da bersaglio per l'inibizione metabolica mediata dalle interazioni farmacologiche.

È noto che l'etanolo è un inibitore del metabolismo della cocaina, un farmaco che viene eliminato dall'idrolisi della carbossilesterasi. Proponiamo che l'inibizione mediata dall'etanolo dell'attività delle carbossilesterasi dimostrata con il metabolismo della cocaina si verifichi con altri farmaci substrato. Ciò ha implicazioni diffuse a causa del gran numero di farmaci che sono substrati della carbossilesterasi. Negli Stati Uniti, oltre 100 milioni di persone consumano etanolo, rendendo la co-ingestione con farmaci a base di carbossilesterasi un evento comune. Riteniamo che questa sia un'interazione farmacologica prevalente che è ampiamente trascurata e non è stata valutata sistematicamente, ma può influenzare in modo importante la disposizione, la sicurezza e l'efficacia di questi farmaci. Per colmare questa lacuna, valuteremo l'effetto dell'etanolo sulla disposizione di oseltamivir, un substrato di hCE1, e dell'aspirina, un substrato di hCE2, negli esseri umani.

I volontari sani normali riferiranno al Centro di ricerca clinica (CRC) dell'Health Science Center dell'Università del Tennessee per un soggiorno di 10 ore in quattro giorni separati e riceveranno ciascuno dei seguenti trattamenti in ordine casuale:

1. Oseltamivir (Tamiflu®) 150 mg. I soggetti berranno succo d'arancia (circa 10 once anche se la quantità può variare leggermente in base al peso) per 15 minuti. Quindici minuti dopo aver bevuto il succo d'arancia, i soggetti riceveranno due (2) capsule da 75 mg di oseltamivir con 5 once di acqua. Verranno raccolti campioni di sangue (1 cucchiaino da tè) per determinare la quantità di oseltamivir nel sangue prima della dose e 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 10 e 24 ore dopo la dose. I soggetti potranno lasciare il CRC dopo la raccolta del campione di sangue di 10 ore e tornare il giorno successivo per il campione di 24 ore.
2. Oseltamivir (Tamiflu®) 150 mg + Etanolo. In questa fase, i soggetti berranno la stessa quantità di succo d'arancia in 15 minuti a cui verrà ora aggiunto etanolo (alcol). La quantità di etanolo che verrà aggiunta è calcolata per raggiungere una concentrazione di alcol nel sangue di 0,08 g/dl, che è considerata legalmente intossicata. Quindici minuti dopo aver bevuto il succo d'arancia + etanolo, i soggetti riceveranno due (2) capsule da 75 mg di oseltamivir con 5 once di acqua. I campioni di sangue saranno raccolti negli stessi orari di cui sopra. Un ulteriore campione di sangue (1 cucchiaino da tè) per determinare la concentrazione di alcol nel sangue verrà raccolto 30 minuti dopo aver bevuto il succo d'arancia + etanolo.
3. Aspirina 650 mg. I soggetti berranno succo d'arancia (circa 10 once anche se la quantità può variare leggermente in base al peso) per 15 minuti. Quindici minuti dopo aver bevuto il succo d'arancia, prenderanno due (2) compresse di aspirina da 325 mg con 5 once di acqua. I campioni di sangue per determinare la quantità di aspirina nel sangue saranno raccolti prima della dose di aspirina e a 10, 20 e 30 minuti dopo la dose e a 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, e 8,0 ore dopo la dose.
4. Aspirina 650 mg + Etanolo. In questa fase, i soggetti berranno la stessa quantità di succo d'arancia in 15 minuti a cui verrà ora aggiunto etanolo (alcol). La quantità di etanolo che verrà aggiunta è calcolata per raggiungere una concentrazione di alcol nel sangue di 0,08 g/dl, che è considerata legalmente intossicata. Quindici minuti dopo aver bevuto il succo d'arancia + etanolo, i soggetti prenderanno due (2) compresse di aspirina da 325 mg con 5 once di acqua. I campioni di sangue (1 cucchiaino da tè) per determinare la quantità di aspirina nel sangue saranno raccolti prima della dose di aspirina e a 10, 20 e 30 minuti dopo la dose e a 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 5.0, 6,0, 7,0 e 8,0 ore dopo la dose.