Álcool inibe o metabolismo de drogas por carboxilesterases

As carboxilesterases são enzimas que metabolizam um número crescente de medicamentos comumente usados. Em humanos, duas carboxilesterases, carboxilesterase-1 (hCE1) e carboxilesterase-2 (hCE2), encontradas principalmente no fígado e no intestino, respectivamente, desempenham um papel importante na biotransformação de várias classes de drogas comumente usadas contendo grupos éster, incluindo inibidores da ECA, agentes anticancerígenos, analgésicos opiáceos, inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas), estimulantes do SNC, medicamentos antivirais e agentes antiplaquetários.

Espera-se que os fatores que afetam a atividade das carboxilesterases alterem acentuadamente a farmacocinética e os efeitos clínicos dos fármacos substratos. Um fator chave que pode afetar a atividade catalítica são as interações medicamentosas que inibem a função da carboxilesterase. A importância da inibição do metabolismo de drogas na segurança e eficácia de medicamentos está bem estabelecida para drogas que sofrem metabolismo por enzimas do citocromo P450. Em contraste distinto, pouco se sabe sobre o potencial das carboxilesterases servirem como alvo para a inibição metabólica mediada por interações medicamentosas.

Está bem estabelecido que o etanol é um inibidor do metabolismo da cocaína, uma droga que é eliminada pela hidrólise da carboxilesterase. Propomos que a inibição da atividade das carboxilesterases mediada pelo etanol demonstrada com o metabolismo da cocaína ocorrerá com outros fármacos substratos. Isso tem implicações generalizadas devido ao grande número de drogas que são substratos de carboxilesterase. Nos Estados Unidos, mais de 100 milhões de pessoas consomem etanol, tornando a co-ingestão com drogas de substrato de carboxilesterase uma ocorrência comum. Acreditamos que esta é uma interação medicamentosa prevalente que é amplamente negligenciada e não foi avaliada sistematicamente, mas pode afetar de forma importante a disposição, segurança e eficácia desses medicamentos. Para preencher essa lacuna, avaliaremos o efeito do etanol na disposição do oseltamivir, um substrato hCE1, e da aspirina, um substrato hCE2, em humanos.

Voluntários saudáveis ​​normais se apresentarão no Centro de Pesquisa Clínica (CRC) do Centro de Ciências da Saúde da Universidade do Tennessee para uma estadia de 10 horas em quatro dias separados e receberão cada um dos seguintes tratamentos em ordem aleatória:

1. Oseltamivir (Tamiflu®) 150mg. Os indivíduos beberão suco de laranja (cerca de 10 onças, embora a quantidade possa variar ligeiramente com base no peso) durante 15 minutos. Quinze minutos após beber o suco de laranja, os indivíduos receberão duas (2) cápsulas de 75 mg de oseltamivir com 5 onças de água. Amostras de sangue (1 colher de chá) para determinar a quantidade de oseltamivir no sangue serão coletadas antes da dose e 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 10 e 24 horas após a dose. Os participantes poderão deixar o CRC após a coleta da amostra de sangue de 10 horas e retornar no dia seguinte para a amostra de 24 horas.
2. Oseltamivir (Tamiflu®) 150 mg + etanol. Nesta fase, os sujeitos beberão a mesma quantidade de suco de laranja ao longo de 15 minutos que agora terá etanol (álcool) adicionado. A quantidade de etanol que será adicionada é calculada para atingir uma concentração de álcool no sangue de 0,08 g/dl, que é considerada legalmente embriagada. Quinze minutos após a ingestão do suco de laranja + etanol, os sujeitos receberão 2 (duas) cápsulas de 75 mg de oseltamivir com 5 onças de água. As amostras de sangue serão coletadas nos mesmos horários descritos acima. Uma amostra de sangue adicional (1 colher de chá) para determinação da concentração de álcool no sangue será coletada 30 minutos após a ingestão do suco de laranja + etanol.
3. Aspirina 650mg. Os indivíduos beberão suco de laranja (cerca de 10 onças, embora a quantidade possa variar ligeiramente com base no seu peso) durante 15 minutos. Quinze minutos depois de beber o suco de laranja, eles tomarão dois (2) comprimidos de aspirina de 325 mg com 5 onças de água. Amostras de sangue para determinar a quantidade de aspirina no sangue serão coletadas antes da dose de aspirina e 10, 20 e 30 minutos após a dose e em 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, e 8,0 horas após a dose.
4. Aspirina 650 mg + etanol. Nesta fase, os sujeitos beberão a mesma quantidade de suco de laranja ao longo de 15 minutos que agora terá etanol (álcool) adicionado. A quantidade de etanol que será adicionada é calculada para atingir uma concentração de álcool no sangue de 0,08 g/dl, que é considerada legalmente embriagada. Quinze minutos depois de beber o suco de laranja + etanol, os indivíduos tomarão dois (2) comprimidos de aspirina de 325 mg com 5 onças de água. Amostras de sangue (1 colher de chá) para determinar a quantidade de aspirina no sangue serão coletadas antes da dose de aspirina e 10, 20 e 30 minutos após a dose e em 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0 e 8,0 horas após a dose.