Alkohol hemmt den Arzneimittelstoffwechsel durch Carboxylesterasen

Carboxylesterasen sind Enzyme, die eine wachsende Zahl häufig verwendeter Medikamente metabolisieren. Beim Menschen spielen zwei Carboxylesterasen, Carboxylesterase-1 (hCE1) und Carboxylesterase-2 (hCE2), die hauptsächlich in Leber bzw. Antikrebsmittel, Opiatanalgetika, HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine), ZNS-Stimulanzien, antivirale Medikamente und Thrombozytenaggregationshemmer.

Es ist zu erwarten, dass Faktoren, die die Aktivität von Carboxylesterasen beeinflussen, die Pharmakokinetik und die klinischen Wirkungen von Substratarzneimitteln deutlich verändern. Ein Schlüsselfaktor, der die katalytische Aktivität beeinflussen könnte, sind Arzneimittelwechselwirkungen, die die Carboxylesterase-Funktion hemmen. Die Bedeutung der Hemmung des Arzneimittelstoffwechsels für die Arzneimittelsicherheit und -wirksamkeit ist für Arzneimittel, die einem Metabolismus durch Cytochrom-P450-Enzyme unterliegen, gut bekannt. Im Gegensatz dazu ist wenig über das Potenzial von Carboxylesterasen bekannt, als Ziel für eine durch Arzneimittelwechselwirkungen vermittelte metabolische Hemmung zu dienen.

Es ist allgemein bekannt, dass Ethanol ein Inhibitor des Kokainstoffwechsels ist, einer Droge, die durch Carboxylesterase-Hydrolyse eliminiert wird. Wir schlagen vor, dass die Ethanol-vermittelte Hemmung der Carboxylesterase-Aktivität, die beim Kokain-Metabolismus gezeigt wurde, auch bei anderen Substratarzneimitteln auftritt. Dies hat aufgrund der großen Anzahl von Arzneistoffen, die Carboxylesterase-Substrate sind, weitreichende Auswirkungen. In den Vereinigten Staaten konsumieren über 100 Millionen Menschen Ethanol, was die gleichzeitige Einnahme mit Carboxylesterase-Substrat-Medikamenten zu einer häufigen Erscheinung macht. Wir glauben, dass dies eine weit verbreitete Arzneimittelwechselwirkung ist, die weitgehend übersehen und nicht systematisch ausgewertet wurde, aber die Verfügbarkeit, Sicherheit und Wirksamkeit dieser Medikamente erheblich beeinflussen kann. Um diese Lücke zu schließen, werden wir die Wirkung von Ethanol auf die Disposition von Oseltamivir, einem hCE1-Substrat, und Aspirin, einem hCE2-Substrat, beim Menschen untersuchen.

Normale gesunde Freiwillige melden sich für einen 10-stündigen Aufenthalt an vier verschiedenen Tagen beim Clinical Research Center (CRC) des University of Tennessee Health Science Center und erhalten jede der folgenden Behandlungen in zufälliger Reihenfolge:

1. Oseltamivir (Tamiflu®) 150 mg. Die Probanden trinken Orangensaft (etwa 10 Unzen, obwohl die Menge je nach Gewicht leicht variieren kann) über 15 Minuten. Fünfzehn Minuten nach dem Trinken des Orangensafts erhalten die Probanden zwei (2) 75-mg-Kapseln Oseltamivir mit 5 Unzen Wasser. Blutproben (1 Teelöffel voll) zur Bestimmung der Menge an Oseltamivir im Blut werden vor der Dosis und 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 10 und 24 Stunden nach der Dosis entnommen. Die Probanden dürfen das CRC verlassen, nachdem die 10-Stunden-Blutprobe entnommen wurde, und am nächsten Tag für die 24-Stunden-Probe zurückkehren.
2. Oseltamivir (Tamiflu®) 150 mg + Ethanol. In dieser Phase trinken die Probanden über 15 Minuten die gleiche Menge Orangensaft, dem nun Ethanol (Alkohol) zugesetzt wird. Die zuzugebende Ethanolmenge ist so berechnet, dass eine Blutalkoholkonzentration von 0,08 g/dl erreicht wird, die als legal berauscht gilt. Fünfzehn Minuten nach dem Trinken von Orangensaft + Ethanol erhalten die Probanden zwei (2) 75-mg-Kapseln Oseltamivir mit 5 Unzen Wasser. Blutproben werden zu den gleichen Zeiten wie oben entnommen. Eine zusätzliche Blutprobe (1 Teelöffel) zur Bestimmung der Blutalkoholkonzentration wird 30 Minuten nach dem Trinken von Orangensaft + Ethanol entnommen.
3. Aspirin 650 mg. Die Probanden trinken Orangensaft (etwa 10 Unzen, obwohl die Menge je nach Gewicht leicht variieren kann) über 15 Minuten. Fünfzehn Minuten nach dem Trinken des Orangensafts nehmen sie zwei (2) 325-mg-Aspirin-Tabletten mit 5 Unzen Wasser ein. Blutproben zur Bestimmung der Aspirinmenge im Blut werden vor der Aspirin-Dosis und 10, 20 und 30 Minuten nach der Dosis sowie bei 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, und 8,0 Stunden nach der Dosis.
4. Aspirin 650 mg + Ethanol. In dieser Phase trinken die Probanden über 15 Minuten die gleiche Menge Orangensaft, dem nun Ethanol (Alkohol) zugesetzt wird. Die zuzugebende Ethanolmenge ist so berechnet, dass eine Blutalkoholkonzentration von 0,08 g/dl erreicht wird, die als legal berauscht gilt. Fünfzehn Minuten nach dem Trinken von Orangensaft + Ethanol nehmen die Probanden zwei (2) 325-mg-Aspirin-Tabletten mit 5 Unzen Wasser ein. Blutproben (1 Teelöffel voll) zur Bestimmung der Aspirinmenge im Blut werden vor der Aspirin-Dosis und 10, 20 und 30 Minuten nach der Dosis und bei 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0 und 8,0 Stunden nach der Dosis.