Alcohol remt het metabolisme van geneesmiddelen door carboxylesterasen

Carboxylesterases zijn enzymen die een groeiend aantal veelgebruikte medicijnen metaboliseren. Bij mensen spelen twee carboxylesterases, carboxylesterase-1 (hCE1) en carboxylesterase-2 (hCE2), voornamelijk aangetroffen in respectievelijk de lever en de darm, een belangrijke rol bij de biotransformatie van talrijke klassen van veelgebruikte geneesmiddelen die estergroepen bevatten, waaronder ACE-remmers, antikankermiddelen, opiaat-analgetica, HMG-CoA-reductaseremmers (statines), CZS-stimulantia, antivirale medicatie en plaatjesaggregatieremmers.

Van factoren die de activiteit van carboxylesterasen beïnvloeden, wordt verwacht dat ze de farmacokinetiek en klinische effecten van substraatgeneesmiddelen aanzienlijk veranderen. Een sleutelfactor die de katalytische activiteit kan beïnvloeden, zijn interacties tussen geneesmiddelen die de carboxylesterasefunctie remmen. Het belang van remming van het metabolisme van geneesmiddelen voor de veiligheid en werkzaamheid van medicatie is goed ingeburgerd voor geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door cytochroom P450-enzymen. In duidelijk contrast hiermee is er weinig bekend over het potentieel van carboxylesterasen om te dienen als een doelwit voor metabole remming gemedieerd door geneesmiddelinteracties.

Het is algemeen bekend dat ethanol een remmer is van het metabolisme van cocaïne, een medicijn dat wordt geëlimineerd door hydrolyse van carboxylesterase. We stellen voor dat de door ethanol gemedieerde remming van de carboxylesterase-activiteit die wordt aangetoond met het metabolisme van cocaïne, zal optreden bij andere substraatgeneesmiddelen. Dit heeft wijdverbreide implicaties vanwege het grote aantal geneesmiddelen dat carboxylesterasesubstraten zijn. In de Verenigde Staten consumeren meer dan 100 miljoen mensen ethanol, waardoor gelijktijdige inname met carboxylesterase-substraatgeneesmiddelen een veel voorkomend verschijnsel is. Wij zijn van mening dat dit een veel voorkomende geneesmiddelinteractie is die grotendeels over het hoofd wordt gezien en niet systematisch is geëvalueerd, maar die een belangrijke invloed kan hebben op de dispositie, veiligheid en werkzaamheid van deze medicijnen. Om deze leemte op te vullen, zullen we het effect van ethanol op de dispositie van oseltamivir, een hCE1-substraat, en aspirine, een hCE2-substraat, bij mensen evalueren.

Normale gezonde vrijwilligers zullen zich op vier afzonderlijke dagen melden bij het University of Tennessee Health Science Center Clinical Research Center (CRC) voor een verblijf van 10 uur en krijgen elk van de volgende behandelingen in willekeurige volgorde:

1. Oseltamivir (Tamiflu®) 150 mg. De proefpersonen drinken gedurende 15 minuten sinaasappelsap (ongeveer 10 ons, hoewel de hoeveelheid enigszins kan variëren op basis van het gewicht). Vijftien minuten na het drinken van het sinaasappelsap krijgen de proefpersonen twee (2) capsules van 75 mg oseltamivir met 5 ons water. Bloedmonsters (1 theelepel) om de hoeveelheid oseltamivir in het bloed te bepalen, worden afgenomen vóór de dosis en 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 10 en 24 uur na de dosis. Proefpersonen mogen het CRC verlaten nadat het bloedmonster van 10 uur is afgenomen en mogen de volgende dag terugkomen voor het bloedmonster van 24 uur.
2. Oseltamivir (Tamiflu®) 150 mg + Ethanol. In deze fase drinken proefpersonen gedurende 15 minuten dezelfde hoeveelheid sinaasappelsap waaraan nu ethanol (alcohol) is toegevoegd. De hoeveelheid ethanol die zal worden toegevoegd, wordt berekend om een ​​bloedalcoholconcentratie van 0,08 g/dl te bereiken, wat wordt beschouwd als legaal bedwelmd. Vijftien minuten na het drinken van het sinaasappelsap + ethanol krijgen de proefpersonen twee (2) capsules van 75 mg oseltamivir met 5 ons water. Op dezelfde tijdstippen als hierboven worden bloedmonsters afgenomen. Een extra bloedmonster (1 theelepel) voor het bepalen van het alcoholgehalte in het bloed wordt 30 minuten na het drinken van het sinaasappelsap + ethanol afgenomen.
3. Aspirine 650 mg. De proefpersonen drinken gedurende 15 minuten sinaasappelsap (ongeveer 10 ons, hoewel de hoeveelheid enigszins kan variëren op basis van uw gewicht). Vijftien minuten nadat ze het sinaasappelsap hebben gedronken, nemen ze twee (2) aspirinetabletten van 325 mg met 5 oz water. Bloedmonsters om de hoeveelheid aspirine in het bloed te bepalen, worden afgenomen vóór de dosis aspirine en 10, 20 en 30 minuten na de dosis en op 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, en 8,0 uur na de dosis.
4. Aspirine 650 mg + Ethanol. In deze fase drinken proefpersonen gedurende 15 minuten dezelfde hoeveelheid sinaasappelsap waaraan nu ethanol (alcohol) is toegevoegd. De hoeveelheid ethanol die zal worden toegevoegd, wordt berekend om een ​​bloedalcoholconcentratie van 0,08 g/dl te bereiken, wat wordt beschouwd als legaal bedwelmd. Vijftien minuten na het drinken van het sinaasappelsap + ethanol nemen de proefpersonen twee (2) aspirinetabletten van 325 mg met 5 ons water. Bloedmonsters (1 theelepel) om de hoeveelheid aspirine in het bloed te bepalen, worden verzameld vóór de dosis aspirine en 10, 20 en 30 minuten na de dosis en op 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0 en 8,0 uur na de dosis.