Alkohol hæmmer stofskifte af carboxylesteraser

Carboxylesteraser er enzymer, der metaboliserer et stigende antal almindeligt anvendte lægemidler. Hos mennesker spiller to carboxylesteraser, carboxylesterase-1 (hCE1) og carboxylesterase-2 (hCE2), der primært findes i henholdsvis lever og tarm, en vigtig rolle i biotransformationen af ​​adskillige klasser af almindeligt anvendte lægemidler indeholdende estergrupper, herunder ACE-hæmmere, anticancermidler, opiat-analgetika, HMG-CoA-reduktasehæmmere (statiner), CNS-stimulerende midler, antivirale lægemidler og blodpladehæmmende midler.

Faktorer, der påvirker aktiviteten af ​​carboxylesteraser, forventes at ændre farmakokinetikken og de kliniske virkninger af substratlægemidler markant. En nøglefaktor, der kan påvirke katalytisk aktivitet, er lægemiddelinteraktioner, der hæmmer carboxylesterasefunktionen. Betydningen af ​​hæmning af lægemiddelmetabolisme i medicinsikkerhed og -effektivitet er veletableret for lægemidler, der metaboliseres af cytokrom P450-enzymer. I tydelig modsætning er der lidt kendt om potentialet for carboxylesteraser til at tjene som mål for metabolisk hæmning medieret af lægemiddelinteraktioner.

Det er veletableret, at ethanol er en hæmmer af kokainmetabolisme, et lægemiddel, der elimineres ved carboxylesterasehydrolyse. Vi foreslår, at den ethanol-medierede hæmning af carboxylesteraser-aktivitet påvist med kokainmetabolisme vil forekomme med andre substratlægemidler. Dette har udbredte implikationer på grund af det store antal lægemidler, der er carboxylesterase-substrater. I USA indtager over 100 millioner mennesker ethanol, hvilket gør samtidig indtagelse med carboxylesterase-substratmedicin til en almindelig begivenhed. Vi mener, at dette er en udbredt lægemiddelinteraktion, som i vid udstrækning overses og ikke er blevet systematisk evalueret, men som i væsentlig grad kan påvirke dispositionen, sikkerheden og effektiviteten af ​​disse medikamenter. For at løse dette hul vil vi evaluere effekten af ​​ethanol på dispositionen af ​​oseltamivir, et hCE1-substrat, og aspirin, et hCE2-substrat, hos mennesker.

Normale raske frivillige vil rapportere til University of Tennessee Health Science Center Clinical Research Center (CRC) for et 10 timers ophold på fire separate dage og modtage hver af følgende behandlinger i tilfældig rækkefølge:

1. Oseltamivir (Tamiflu®) 150 mg. Forsøgspersoner vil drikke appelsinjuice (ca. 10 ounce, selvom mængden kan variere lidt baseret på vægt) over 15 minutter. Femten minutter efter at have drukket appelsinjuice, vil forsøgspersoner modtage to (2) 75 mg kapsler oseltamivir med 5 ounces vand. Blodprøver (1 teskefuld) for at bestemme mængden af ​​oseltamivir i blodet vil blive udtaget før dosis og 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 10 og 24 timer efter dosis. Forsøgspersoner vil få lov til at forlade CRC efter 10 timers blodprøven er indsamlet og returnere den følgende dag for 24 timers prøven.
2. Oseltamivir (Tamiflu®) 150 mg + Ethanol. I denne fase vil forsøgspersoner drikke den samme mængde appelsinjuice over 15 minutter, som nu vil få tilsat ethanol (alkohol). Mængden af ​​ethanol, der vil blive tilsat, er beregnet til at opnå en alkoholkoncentration i blodet på 0,08 g/dl, som anses for at være lovligt beruset. Femten minutter efter at have drukket appelsinjuice + ethanol, vil forsøgspersoner modtage to (2) 75 mg kapsler oseltamivir med 5 ounces vand. Blodprøver vil blive indsamlet på samme tidspunkter som ovenfor. En ekstra blodprøve (1 teskefuld) til bestemmelse af alkoholkoncentrationen i blodet vil blive indsamlet 30 minutter efter at have drukket appelsinjuice + ethanol.
3. Aspirin 650 mg. Forsøgspersoner vil drikke appelsinjuice (ca. 10 ounce, selvom mængden kan variere lidt baseret på din vægt) over 15 minutter. Femten minutter efter at have drukket appelsinjuice, vil de tage to (2) 325 mg aspirintabletter med 5 oz vand. Blodprøver til bestemmelse af mængden af ​​aspirin i blodet vil blive indsamlet før aspirindosis og 10, 20 og 30 minutter efter dosis og ved 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, og 8,0 timer efter dosis.
4. Aspirin 650 mg + Ethanol. I denne fase vil forsøgspersoner drikke den samme mængde appelsinjuice over 15 minutter, som nu vil få tilsat ethanol (alkohol). Mængden af ​​ethanol, der vil blive tilsat, er beregnet til at opnå en alkoholkoncentration i blodet på 0,08 g/dl, som anses for at være lovligt beruset. Femten minutter efter at have drukket appelsinjuice + ethanol, vil forsøgspersonerne tage to (2) 325 mg aspirintabletter med 5 ounces vand. Blodprøver (1 teskefuld) for at bestemme mængden af ​​aspirin i blodet vil blive indsamlet før aspirindosis og 10, 20 og 30 minutter efter dosis og ved 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0 og 8,0 timer efter dosis.