Alkoholi estää karboksyyliesteraasien huumeaineenvaihduntaa

Karboksyyliesteraasit ovat entsyymejä, jotka metaboloivat kasvavaa määrää yleisesti käytettyjä lääkkeitä. Ihmisillä kahdella karboksyyliesteraasilla, karboksyyliesteraasi-1:llä (hCE1) ja karboksyyliesteraasi-2:lla (hCE2), joita esiintyy pääasiassa maksassa ja vastaavasti suolistossa, on tärkeä rooli useiden yleisesti käytettyjen esteriryhmiä, mukaan lukien ACE:n estäjiä, sisältävien lääkeaineiden biotransformaatiossa. syöpälääkkeet, opiaattikipulääkkeet, HMG-CoA-reduktaasin estäjät (statiinit), keskushermostoa stimuloivat aineet, viruslääkkeet ja verihiutaleiden vastaiset aineet.

Karboksyyliesteraasien aktiivisuuteen vaikuttavien tekijöiden odotetaan muuttavan merkittävästi substraattilääkkeiden farmakokinetiikkaa ja kliinisiä vaikutuksia. Yksi avaintekijä, joka voi vaikuttaa katalyyttiseen aktiivisuuteen, ovat karboksyyliesteraasin toimintaa estävät lääkevuorovaikutukset. Lääkeaineenvaihdunnan estämisen merkitys lääkityksen turvallisuudelle ja teholle on hyvin osoitettu lääkkeille, jotka metaboloituvat sytokromi P450 -entsyymien vaikutuksesta. Sitä vastoin tiedetään vain vähän karboksyyliesteraasien mahdollisuudesta toimia lääkeaineiden yhteisvaikutusten välittämän metabolisen eston kohteena.

On tunnettua, että etanoli estää kokaiinin aineenvaihduntaa, lääke, joka eliminoituu karboksyyliesteraasihydrolyysin kautta. Ehdotamme, että kokaiinin aineenvaihdunnan yhteydessä osoitettu etanolivälitteinen karboksyyliesteraasiaktiivisuuden esto tapahtuu muiden substraattilääkkeiden kanssa. Tällä on laajalle levinneitä seurauksia, koska monet lääkkeet ovat karboksyyliesteraasisubstraatteja. Yhdysvalloissa yli 100 miljoonaa ihmistä kuluttaa etanolia, joten karboksyyliesteraasisubstraattilääkkeiden samanaikainen nauttiminen on yleistä. Uskomme, että tämä on yleinen lääkevuorovaikutus, joka jää suurelta osin huomiotta ja jota ei ole arvioitu systemaattisesti, mutta joka voi merkittävästi vaikuttaa näiden lääkkeiden jakautumiseen, turvallisuuteen ja tehokkuuteen. Tämän puutteen korjaamiseksi arvioimme etanolin vaikutusta oseltamiviirin, hCE1-substraatin, ja aspiriinin, hCE2-substraatin, jakautumiseen ihmisillä.

Normaalit terveet vapaaehtoiset raportoivat Tennesseen yliopiston terveystiedekeskuksen kliiniseen tutkimuskeskukseen (CRC) 10 tunnin oleskelun ajaksi neljänä erillisenä päivänä ja saavat kukin seuraavista hoidoista satunnaisessa järjestyksessä:

1. Oseltamiviiri (Tamiflu®) 150 mg. Koehenkilöt juovat appelsiinimehua (noin 10 unssia, vaikka määrä voi vaihdella hieman painon mukaan) 15 minuutin ajan. Viisitoista minuuttia appelsiinimehun juomisen jälkeen koehenkilöt saavat kaksi (2) 75 mg:n oseltamiviirikapselia ja 5 unssia vettä. Verinäytteet (1 teelusikallinen) oseltamiviirin määrän määrittämiseksi veressä otetaan ennen annosta ja 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 10 ja 24 tuntia annoksen jälkeen. Koehenkilöt saavat poistua CRC:stä sen jälkeen, kun 10 tunnin verinäyte on kerätty, ja palata seuraavana päivänä 24 tunnin näytteen saamiseksi.
2. Oseltamiviiri (Tamiflu®) 150 mg + etanoli. Tässä vaiheessa koehenkilöt juovat 15 minuutin aikana saman määrän appelsiinimehua, johon on nyt lisätty etanolia (alkoholia). Lisättävän etanolin määrä lasketaan siten, että veren alkoholipitoisuus on 0,08 g/dl, jonka katsotaan olevan laillisesti päihtynyt. Viisitoista minuuttia appelsiinimehun + etanolin juomisen jälkeen koehenkilöt saavat kaksi (2) 75 mg:n oseltamiviirikapselia ja 5 unssia vettä. Verinäytteet otetaan samoihin aikoihin kuin edellä. Ylimääräinen verinäyte (1 teelusikallinen) veren alkoholipitoisuuden määrittämiseksi otetaan 30 minuuttia appelsiinimehun + etanolin juomisen jälkeen.
3. Aspiriini 650 mg. Koehenkilöt juovat appelsiinimehua (noin 10 unssia, vaikka määrä voi vaihdella hieman painosi mukaan) 15 minuutin ajan. Viisitoista minuuttia appelsiinimehun juomisen jälkeen he ottavat kaksi (2) 325 mg aspiriinitablettia ja 5 unssia vettä. Verinäytteet aspiriinin määrän määrittämiseksi veressä otetaan ennen aspiriiniannosta ja 10, 20 ja 30 minuuttia annoksen jälkeen sekä 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, ja 8,0 tuntia annoksen jälkeen.
4. Aspiriini 650 mg + etanoli. Tässä vaiheessa koehenkilöt juovat 15 minuutin aikana saman määrän appelsiinimehua, johon on nyt lisätty etanolia (alkoholia). Lisättävän etanolin määrä lasketaan siten, että veren alkoholipitoisuus on 0,08 g/dl, jonka katsotaan olevan laillisesti päihtynyt. Viisitoista minuuttia appelsiinimehun + etanolin juomisen jälkeen koehenkilöt ottavat kaksi (2) 325 mg:n aspiriinitablettia ja 5 unssia vettä. Verinäytteet (1 teelusikallinen) aspiriinin määrän määrittämiseksi veressä otetaan ennen aspiriiniannosta ja 10, 20 ja 30 minuuttia annoksen jälkeen sekä 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0 ja 8,0 tuntia annoksen jälkeen.