酒精通过羧酸酯酶抑制药物代谢

羧酸酯酶是代谢越来越多的常用药物的酶。 在人类中，两种羧酸酯酶，即羧酸酯酶-1 (hCE1) 和羧酸酯酶-2 (hCE2)，分别主要存在于肝脏和肠道中，在多种含有酯基的常用药物（包括 ACE 抑制剂）的生物转化中发挥重要作用，抗癌药、鸦片镇痛药、HMG-CoA 还原酶抑制剂（他汀类药物）、CNS 兴奋剂、抗病毒药物和抗血小板药物。

预计影响羧酸酯酶活性的因素会显着改变底物药物的药代动力学和临床效果。 可能影响催化活性的一个关键因素是抑制羧酸酯酶功能的药物相互作用。 对于通过细胞色素 P450 酶进行代谢的药物，抑制药物代谢对药物安全性和有效性的重要性已得到充分证实。 形成鲜明对比的是，人们对羧酸酯酶作为药物相互作用介导的代谢抑制靶点的潜力知之甚少。

众所周知，乙醇是可卡因代谢的抑制剂，可卡因代谢是一种通过羧酸酯酶水解消除的药物。 我们建议乙醇介导的羧酸酯酶活性抑制可卡因代谢将与其他底物药物一起发生。 这具有广泛的意义，因为大量药物是羧酸酯酶底物。 在美国，超过 1 亿人食用乙醇，这使得与羧酸酯酶底物药物的共同摄入成为一种常见现象。 我们认为这是一种普遍存在的药物相互作用，在很大程度上被忽视并且尚未得到系统评估，但可能对这些药物的配置、安全性和有效性产生重要影响。 为了弥补这一差距，我们将评估乙醇对奥司他韦（一种 hCE1 底物）和阿司匹林（一种 hCE2 底物）在人体中的处置的影响。

正常健康的志愿者将到田纳西大学健康科学中心临床研究中心 (CRC) 报到，为期 10 小时，为期四天，并随机接受以下各项治疗：

1. 奥司他韦 (Tamiflu®) 150 毫克。 受试者将在 15 分钟内喝橙汁（约 10 盎司，但量可能会根据体重略有不同）。 饮用橙汁十五分钟后，受试者将接受两 (2) 粒含 5 盎司水的 75 毫克奥司他韦胶囊。 将在给药前和给药后 0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、10 和 24 小时收集血样（1 茶匙）以确定血液中奥司他韦的量。 在收集 10 小时血液样本后，受试者将被允许离开 CRC，并在第二天返回以获取 24 小时样本。
2. 奥司他韦 (Tamiflu®) 150 毫克 + 乙醇。 在此阶段，受试者将在 15 分钟内饮用与现在添加乙醇（酒精）的橙汁相同量的橙汁。 计算将添加的乙醇量以达到 0.08 g/dl 的血液酒精浓度，这被认为是合法醉酒。 饮用橙汁 + 乙醇十五分钟后，受试者将接受两 (2) 粒含 5 盎司水的 75 毫克奥司他韦胶囊。 血液样本将与上述时间同时采集。 在饮用橙汁 + 乙醇 30 分钟后，将收集额外的血样（1 茶匙）用于确定血液中的酒精浓度。
3. 阿司匹林 650 毫克。 受试者将在 15 分钟内喝橙汁（约 10 盎司，但量可能会根据您的体重略有不同）。 饮用橙汁十五分钟后，他们将服用两 (2) 片 325 毫克阿司匹林片剂和 5 盎司水。 将在阿司匹林给药前和给药后 10、20 和 30 分钟以及在 1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、和给药后 8.0 小时。
4. 阿司匹林 650 毫克 + 乙醇。 在此阶段，受试者将在 15 分钟内饮用与现在添加乙醇（酒精）的橙汁相同量的橙汁。 计算将添加的乙醇量以达到 0.08 g/dl 的血液酒精浓度，这被认为是合法醉酒。 饮用橙汁 + 乙醇十五分钟后，受试者将服用两 (2) 片 325 毫克阿司匹林片剂和 5 盎司水。 血样（1 茶匙）用于确定阿司匹林在阿司匹林给药前和给药后 10、20 和 30 分钟以及 1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、给药后 6.0、7.0 和 8.0 小时。